摘要:癌症统计数字提到,前列腺癌(PCA)患者的人数占总癌症比例的7.1%,同时也是中老年男性癌症排名第二的“杀手”。随著近年纳米医学、遗传医学、现代中药的急速发展,针对PCA患者个性化治疗已成为主要方向,尤其是现代中药研究与开发这一块,更是重点研究的课题之一。笔者探讨了抗前列腺癌中药发展概况,包括中药方剂、中药材及其活性提取物。标明随著天然草本植物的研究日趋普及,中药防治前列腺癌的成效展示独特的优势,不论单味中药活性提取成分,还是组合复方对前列腺肿瘤均有不同程度的抑制作用,而且在常规西药临床治疗上亦可作为增强功效的辅助制剂。然而,中药固有的多靶点治疗功效,虽说能够全面考虑到患者的病况,但对其药理路径仍然知之甚少,仍需加强研究进度。另外,目前中药活性成分及中药复方在临床给药剂量尚未有统一标准,这无疑对药物安全性带来隐忧。

前列腺癌概念

根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2018年最新全球癌症统计数字提到,目前全球癌症新增病例约1810万人,其中前列腺癌(PCA)患者的人数占总癌症比例的7.1%,同时也是中老年男性癌症排名第二的“杀手”。调查员指出,近年前列腺癌患者死亡人数维持70万左右,且每年死亡数字增长率约2%,是所有癌症当中增长较高的一种,情况令人担忧[1]

随著近年纳米医学、遗传医学、现代中药的急速发展,针对PCA患者个性化治疗已成为主要方向,尤其是现代中药研究与开发这一块,更是重点研究的课题之一。

抗前列腺癌中药发展概况

已有不少国内外的研究指出,多味中药组合而成的复方制剂,对PCA癌症患者早期或中期阶段性治疗均有良好疗效。早期治疗阶段能够令肿瘤萎缩、消除肿瘤作用;中后期治疗阶段可以抑制肿瘤的生长和转移,延长患者生存时间。

中药方剂

回顾过去,第一代用来治疗前列腺癌的中药复方制剂名为PC-SPES,该处方由八味中药材组成,包括甘草、三七、灵芝、菊花、黄芩、大青叶、冬凌草和美洲棕榈子。

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美国的大学曾招募68名前列腺癌患者进行中药抗癌临床试验,研究结果显示,经服用PC-SPES制剂半年或以上,约有88%改善比率,证明了处方的实则成效。除此之外,英国学者利用Cox评估方法以及卡普兰-梅尔曲线分析,揭示了PC-SPES抗前列腺癌机理,表明该处方可以通过调节血清睾酮水平,降低前列腺特异性改变风险,在抗原抗体复合反应其间,药物剂量的高低呈依赖性关系[2-6]

由于于PC-SPES已通过大量的临床验证其抗癌成效,并于1996正式进入医疗系统当中。然而到了2001年,医生发现使用PC-SPES治疗的临床病患者呈现弥漫性血管内凝血现象,似乎有出血倾向。这一副作用引起医学界高度关注,并对该处方药进行全面的毒理测试,于2002年对国际媒体公布测试结果,报告提到PC-SPES的不良反应的“罪魁祸首”主要来自内含三种成分[7,8]

Ø  烯雌酚

烯雌酚(Diethylstilbestrol)又名己烯雌酚、丙酸乙烯雌酚、女性素等等,是一类人工合成的雌激素化学物质,可以治疗雌激素不足引起的各种疾病,为人熟悉的是绝经综合征。但由于该物质含苯环结构,被世界卫生组织列为第一类致癌物质。

Ø  华法林

华法林(Warfarin)又名薄血丸,是一种抗凝血药物。这种药物可以预防或治疗血管栓塞,临床多用于心血管疾病。但如果过量服用或不当使用很容易引起出血现象。

Ø  吲哚美辛

吲哚美辛(Indometacin)是一种非甾体抗炎药(NSAID)具退热消炎的功效。如果过量服用会引起精神错乱、心搏如快、脑水肿,严重更会引起局部性出血现象。

基于美国对药品安全的首要原则,国家补充替代医学中心(National Center for Complementary and Alternative Medicine)明令暂停PC-SPES药物生产、销售,并将其全面撤出美国药品市场(2000年2月)[9]

经过此次的中药安全事故,FDA对中药抗前列腺癌三期临床试验的申请审批越见严格,这无疑对中药研发、销售业界造成不少阻碍,但无可否认的是,中药治疗前列腺癌稳定性相比非中药疗法较好,而且药效温和,适当使用能够大幅度降低这种长期病患者的死亡率。因此使得FDA在往后的3-7年期间,对中药抗前列腺癌的审批条文进行多次修订,并逐步简化对中药新药的申请程序[10]

对于PC-SPES医疗事件,有不少中国学者提出见解,认为中药已有数千年的使用历史,成效备受肯定。而中药复方发挥作用的物质,是来自多种成分相互协同的结果,能够有效避免癌症化疗引起的耐药性问题,然而这种多靶点的作用途径广泛,药理机制复杂,令中药存在难以预测的质量与安全问题。这些尚有待利用先进的科学技术来进一步改良、验证[11]

从中医治疗前列腺癌的历史来看,早在数千年前的著名医书《黄帝内经》已有记载,据当时大夫理解,把前列腺癌归类为“癃闭”“淋症”,病变脏器为肾、脾、肝功能失调所致。所谓“癃闭”是指小便排出甚少或排出困难,严重时完全无法排出的情况。而“淋症”则表示秘尿系统感染引起的炎症性病变。

中医学用治前列腺癌的组方原则,主要以清热解毒、滋阴降火、利水渗湿、补益气血等四类药材按特定的比例配伍而成。对于前列腺癌早期较轻的症状,多以中药方剂六味地黄丸加减,处方药材有熟地、淮山、山茱萸、茯苓、泽泻、丹皮、女贞子、益智仁、麦冬、补骨脂、黄精等等,此方剂只局限于肿瘤处于半柔软状态下适用,肿瘤呈硬块状则疗效不佳。临床用药亦需按患者的体情况灵活应用。

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随著病情进一步发展,症见排尿无力、小便不尽,一般建议使用八正散加减,处方药为车前子、瞿麦、扁蓄、滑石、山栀子仁、甘草、木通、大黄、土茯苓、生薏米、泽兰、金钱草、白花蛇舌草等。如果症状较重,出现排尿困难、小便剧痛者,可适当增加活性止痛的中药材,比如玄胡索、三棱、莪术、丹参、炮山甲等。小便出现血色,应适当加止血及补血中药材,例如大蓟、小蓟、阿胶等[12,13]

中药材及其活性提取物

药用植物是中国传统医药资源,广泛分布在中国各个省市。已知许多单味中药材能够降低前列腺癌罹患风险,甚至有抑制肿瘤作用,部分中草药内含抗癌化合物已有广泛报导,并成功进入临床试验阶段,相信抗前列腺癌中药的研究具有潜在发展前景。

来自中国的学者回顾了传统天然药用植物抗前列腺癌研究,他们认为中药抗前列腺癌的作用主要通过调节凋亡蛋白的表达、激活凋亡路径来实现。具代表性的中药包括灵芝、荔枝核、雪莲花、黄苓、半枝莲、雷公藤和五味子,其他介绍参照表1。

表122中药材及其活性提取物抗前列腺机制

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Ø  灵芝

灵芝(Ganoderma lucidum)是属于蘑菇类的菌体和孢子部分。它是一种很有名气的养生保健中药,长期食用可以增强免疫力,延年益寿。据研究报告指出,灵芝孢子及其未纯化子实体提取液(0.5~2.5mg/mL)可以修复癌细胞引起正常细胞DNA转录失常的现象,包括下调蛋白复合体NF-κB的浓度、尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)受体的表达,抑制前列腺癌体外培养细胞(名为PC-3癌细胞)活性。研究员尝试提取灵芝水溶性溶液达到0.125~0.5mg/mL之间时,发现内在某些成分能够调节PC-3癌细胞中MAPK和Akt信号表达水平,有效抑制前列腺癌血管生成,直接抑制其增殖、迁移和侵袭性,最终令癌细胞凋亡[14]

Ø  荔枝核

荔枝核(Litchi chinensis Sonn)是荔枝树的果实核仁,源产于中国南部的亚热带地区。有研究指出,荔枝核提取物可以诱导四类亚型的前列腺癌细胞凋亡,包括PC-3、DU145、RM-1、C4-2B。癌细胞致死浓度介乎31.25~250mg/mL之间。

药理机制分析显示,荔枝核提取液可以阻滞前列腺癌细胞生长周期于G1/S期,主要是通过令kinase B蛋白转录因子失活来实现。

值得一提的是,荔枝核提取物对PC-3细胞抑制性相比其他类型的前列腺癌细胞更为突出,不但能显著降低PC-3移植瘤的体积大小,而且对正常动物细胞没有毒性,相信潜在开发为PC-3癌症药15

Ø  雪莲花

雪莲花(Saussea lappa)作为一种中药材广泛用于治疗炎症、腹痛、紧张、恶心和癌症。研究员利用有机溶剂(正己烷)纯化、提取雪莲花活性成分,显示对EGF诱导的前列腺癌细胞(DU145、TRAMP-C2)迁移有剂量依赖性抑制作用,抑制浓度为1~4mg/mL。雪莲花提取物抑制癌细胞迁移的机制,主要是减少了基质金属蛋白酶(MMP-9)和金属蛋白酶(TIMP-1)的分泌,防止正常细胞外基质被降解。因此,雪连花正己烷提取物或可作为前列腺癌抗转移药物[16]

Ø  黄苓

黄苓(Scutellaria baicalensis Georgi)是一种广泛应用于抗炎和抗癌的中草药,介乎0.2~0.8mg/mL的黄芩甙活性提取物,对两种前列腺癌细胞培植品种(LNCaP和PC-3)已有多项研究证实有强烈的剂量依赖性抑制作用。黄芩另一种活性成分(黄芩多糖)经一项动物实验显示,每天以200mg/kg,服用维持7周后,肿瘤体积减少约50%[17,18]

Ø  半枝莲

半枝莲(Barbed Skullcap)是一种公认的抗癌中药,对于乳癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等各种癌症也有不同程度的抑制活性。早前有科学家指出,每天摄取32mg半枝莲提取液可以延缓转基因前列腺癌小鼠动物模型的肿瘤成长、扩散。这种分子机制可能是通过上调tTRAMP-C1、下调LNCaP前列腺癌细胞凋亡途径来实现[19]

Ø  雷公藤

雷公藤(Tripterygium wilfordii)提取物介乎12.5~50g/mL,可以抑制前列腺癌细胞株PC-3、DU145耐药性"超级细菌"的成长。作用机制是通过调节P-糖蛋白活性,诱导g-蛋白表达改变内皮素的功能。内皮素是存在于血管内皮的重要因子,已知内皮素与癌细胞血管生成、细胞周期调控、分化有关[20]

Ø  五味子

五味子(Schisandra chinensis)提取物的抗前列腺癌作用可归因于三种活性成分:维德内酯、木犀草素和芹菜素。主要通过抑制LNCaP和22Rv1细胞中雄激素受体(AR)信号通路来实现。此外,在一项临床实验中表明,每天口服五味子提取物40毫克,维持1个月,有效抑制前列腺癌细胞成长,但显效物质未知是否与维德内酯、木犀草素和芹菜素有关[21]

总结

随著天然草本植物的研究日趋普及,中药防治前列腺癌的成效展示独特的优势,不论单味中药活性提取成分,还是组合复方对前列腺肿瘤均有不同程度的抑制作用,而且在常规西药临床治疗上亦可作为增强功效的辅助制剂。

值得思考的是,中药固有的多靶点治疗功效,虽说能够全面考虑到患者的病况,但对其药理路径仍然知之甚少,仍需加强研究进度。另外,目前中药活性成分及中药复方在临床给药剂量尚未有统一标准,这无疑对药物安全性带来隐忧。

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作者简介

林佑  毕业于香港大学医学院、中医药学院,理硕士。目前从事中药学相关的临床及科研工作,致力传播国外医药科学研究信息。