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 抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)的基本概念

近年来,“临床药理”概念自提出后一直备受医学界关注。无临床非药理,药物作用在人或者其他生物体体内,如果不考察人或者其他生物体对于药物的吸收、分布、代谢转化及排除,就无法谈药理。因此,药动学(PK)和药效学(PD),是临床药理的核心内容。PK即药动学,顾名思义,就是人体如何代谢药物,亦即人如何作用于药物,主要包括4个环节:吸收、分布、代谢、排泄。PK则研究药物如何作用于人与病原,指药物在病灶或病原的哪些靶点起作用、作用机制,以及对于人体组织细胞可能的副作用。

临床药物敏感度检测报告中的最低抑菌浓度(MIC)分为MIC90和MIC50,MIC90是抑制90%的微生物生长所需的最低药物浓度,MIC50则是抑制一半微生物所需的最低药物浓度,临床要使药物达到预期作用,我们关注的是MIC90而不是MIC50。

至于PD中的防耐药突变浓度、最低有效浓度、耐突变选择窗浓度等概念,已成为过去式,因为细菌对于其生长环境中的各种“危险因素”,例如温度、辐射、化合物等,永远会迅速适应和抵抗,其耐受能力远远超出我们的想象,这也是多种细菌等微生物在地球上生存已逾30亿年以上之主要原因。因此,笔者认为上述已成为过去式的概念是伪概念。药物作用于微生物时,微生物都会有相应的反应和抵抗。如果按照这些概念指导用药,可能会导致药物剂量越用越大,却并不能阻止细菌耐药。

同时,抗生素后效应(PAE)对于临床药理有非常重要意义,其定义为当药物在血清中的浓度低于MIC以下或已消失时,仍然能够抑制或延缓微生物生长的作用。如果药物的后效应比较强,有可能就会成为浓度依赖性药物,可以适当减少给药次数,而增加剂量。临床常说“见峰见谷”,即使是谷浓度,由于有后效应,抗生素仍能够抑制微生物增殖或延缓微生物的生长。

正是根据PK/PD特点,抗菌药物可粗略分为浓度依赖性、时间依赖性或药-时曲线下面积(AUC)/MIC最大的药物。药物要对微生物起作用,关键是需要在病变部位达到最大的AUC,即MIC上的曲线下面积,也就是AUC/MIC。因此,所谓浓度依赖性和时间依赖性的概念都是相对的,因为临床上AUC是很难测定的,是多点密集取血测定血药浓度并计算曲线下面积积分的结果。一般将AUC曲线较瘦高的药物定为浓度依赖性,而AUC峰值较低、但时间基线较宽的药物定为时间依赖性。因此,浓度依赖性、时间依赖性等对药物的区分并不是截然分开的,只是在浓度或时间方面的一些侧重,其本质仍然是“药–时曲线”。

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临床常用抗革兰阳性(G+)菌药物PK/PD介绍

临床常见的抗G+菌药物主要包括:糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类和环脂肽类。药物的作用靶点有细胞壁、细胞膜或细胞内的核糖核蛋白体。

在上述几类药物中,表观分布容积(Vd)最大的是四环素类的替加环素,最小的是环脂肽类的达托霉素。Vd是一个理论计算值,数值越小表明药物越集中在血浆中,说明达托霉素对于G+球菌血流感染的治疗效果非常好,能够集中兵力打歼灭战。

G+球菌主要感染部位有哪些呢?葡萄球菌主要分布在体表,例如,危重患者导管相关的感染,外科创伤后的伤口感染;肠球菌主要分布在消化道;还有一些伤口的厌氧感染。这3类感染往往是血流比较丰富的组织,感染灶局部出现明显的红肿热痛,因此达托霉素对于这3类感染的效果比较好。

达托霉素分子量较大,且蛋白结合率高,因此在脑脊液中分布的量相对较少。同样,在肺泡中分布也不多。但是在血流比较丰富、蛋白也比较丰富的部位,如骨组织、皮下,以及关节液、血凝块组织、腹腔液等部位的分布量较多。因此,达托霉素对于血流感染以及血流丰富组织的感染作用最强。

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从PK/PD谈达托霉素的临床获益

达托霉素的分子结构左边是一个长脂肪酸链,右边是一个多肽环,其分子量与糖肽类相似,达到1 620,是中等大小的分子。其分子结构中既含有亲水性的氨基酸,具有较好的水溶性,又含有脂链以及疏水性氨基酸,使其具有很好的脂溶性。

达托霉素的作用机制与钙离子相关,能够引起离子通道改变,离子通道的改变又会破坏细菌的细胞膜。细胞膜双向磷脂结构最重要的特点就是有各种通道,离子通道一旦发生改变,就会导致细胞膜内外离子差的变化,损伤菌体细胞从而达到杀菌的作用。

临床及临床前观察发现,达托霉素的杀菌速度较快,菌落数下降的时间相对较短,杀菌不引起细胞裂解,从临床角度期望细菌骤然死亡,因为细菌缓慢崩解会将细胞壁和胞浆内物质释放,细胞壁释放的蛋白类物质为外毒素,外毒素在细菌生长过程中也会释放,胞浆中的脂质类的物质被称为内毒素,细菌缓慢崩解可能激起机体强烈的炎症反应,即所谓的内毒素血症,造成患者器官功能的损害,临床应尽量避免。

微生物在生长或静止期时,出于对自己的保护或生长的需要,外排出的一些含有蛋白的成分,会在细菌个体之间产生联系;此外,在细菌生长的环境中,也会产生着一些代谢产物用以自我保护,这些物质统称为生物被膜。生物被膜是一个泛概念,G+菌的生物被膜和革兰阴性(G-)菌不完全一样,厌氧菌和需氧菌也会有区别。因此,一个药物对某种菌的生物被膜有作用,并不一定对其他所有生物被膜都有作用。

然而,对于大部分葡萄球菌或肠球菌,其分泌的物质恰恰不会干扰达托霉素对它们的杀伤力。因为达托霉素有很高的蛋白结合率,高达92%~93%,药物与生物被膜的蛋白结合之后并不起作用,主要是剩余的7%~8%游离药物发挥作用。因此,对于高蛋白结合率的抗菌药物,首剂必须给予加倍的负荷剂量。一般需要4~6个半衰期才能达到稳态,这也是为什么药物浓度往往多在连续给药3d后才渐达稳态。

达托霉素的PK符合二室模型,半衰期为9~10h。一般来说,药物达到稳态后的消除需要2~4个半衰期,而2~3个达托霉素的半衰期是24h左右,因此达托霉素每日1次给药足以。达托霉素主要通过肾脏清除,肾功能有明显损害者应用时需要给药间隔加倍。

目前未推荐达托霉素用于肺炎,但是实际上肺炎也有不同。对于门诊或大部分社区获得性肺炎,来源于呼吸道感染,侵袭气道上皮细胞,这些患者往往需要细胞内浓度较高的药物如大环内酯类、喹诺酮类等。但另一些经血流播散感染的肺炎,例如肺炎(链)球菌性肺炎,则血浆浓度较高的药物可能也会有效。因此,将来经过更多的临床验证,达托霉素未尝不能用于这类患者。

针对不同类型的感染,指南推荐了不同的达托霉素剂量与疗程。在临床实践中,指南的推荐基础,是我们思考问题的起点,而不宜当作结论终点去盲目接受执行。要讲求道理,在药物治疗方面,即临床药理。

作者简介

安友仲 北京大学人民医院重症医学科主任、主任医师。研究方向:危重病监护、临床营养。E-mail :bjicu@163.com

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