２型糖尿病是一种以胰岛B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗为主要发病机制的内分泌异常疾病。2017年国际糖尿病联盟最新发布的第8版糖尿病概览，全球目前约4.25亿成人患糖尿病，我国糖尿病（Dibetes Mellitus，DM）患者人数居全球第一[1]。２型糖尿病成为我国最主要的慢病之一，２型糖尿病的各种急慢性并发症给患者带来严重危害，其治疗费用也是社会和个人的沉重负担[2]。近年随着国家医保的灵魂砍价而走红的一款新型降糖药物因其有效的降糖疗效和心血管保护作用而越来越被大家所熟悉，今天我们就来系统了解一下。
这一类新型抗糖尿病药物，简称SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-d ependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。当初笔者刚刚了解这个药物的时候，听到其药理机制的时候，也是非常吃惊。这个药物不是让糖尿病患者更加“糖尿”更加“多尿”了吗，从尿道排出大量的糖分后患者是不是更加容易脱水，会不会更加容易尿路感染啊？今天，临床医生已经使用了数年的这类药物，我们结合国内外的药物循证研究证据和真实世界的用药经验来答疑解惑，拨开迷雾，寻找真相。
我们知道，肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最为重要，SGLT-2 起主导作用。SGLT-1 主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。
SGLT-2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响；胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。SGLT-2抑制剂目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin (恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净) 以及Tofogliflozin(托格列净)。其中，达格列净已经通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准在中国上市，也是灵魂砍价的主角。
SGLT-2主要在肾脏表达，而SGLT-1部分在肾脏表达，主要表达于肠道。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是说，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的[3]。SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的空腹血糖餐后血糖及糖化血红蛋白都有不同程度的下降[4]，同时发现SGLT-2抑制剂可以保护胰岛B细胞功能[5]。
现有的大量研究还显示， SGLT-2抑制剂在有效降糖同时，还可有效减轻体重。 研究[6]证实，达格列净可降低体重，随着治疗剂量和 使用时间不同，减重效果有一定差异，使用达格列 净 10 mg 治疗新诊断 2型糖尿病(T2DM) 患者，其减重效果优于2000 mg 二甲双胍。达格列净的减重效果与促进尿糖排泄，导致热量丢失有关，达格列净可引起 T2DM 患者体内脂肪含量和内脏脂肪的减少[7]，而不影响肌肉含量。
EMPA-REG OUTCOME的一项前瞻性临床试验，共纳入7 000例心血管高危的2型糖尿病患者。在平均跟踪3.1年后结果显示，给予标准治疗每日10 mg或25 mg的SGLT-2抑制剂恩格列净治疗组较安慰剂组可明显降低心血管病高危的2型糖尿病患者的心血管病风险(主要包括降低非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中的发生风险)。这也是首个在心血管结局研究中被证实具有降低心血管疾病风险的降糖药。目前多项大型研究证实SGLT-2是具有降低心血管疾病风险的降糖药，并能降压，减少心衰发作[8-9]。
由于SGLT-2 抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此其肾脏安全性的问题一直备受关注。研究发现，达格列净不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用,SGLT-2 抑制剂可能通过减少 UACR 使肾脏获益。降低 UACR 的潜在机制可能包括：
1 达格列净阻断了肾脏近端小管的葡萄糖和钠的再吸收，增加钠向致密斑的输送，从而恢复受损的管球反馈，减轻肾小球超滤过，降低肾小球内压力，减少蛋白尿[10]；
2 达格列净减少了单核细胞趋化蛋白1、细胞内黏附分子1、骨桥蛋白和转化生长因子β等生成，这些因子与肾小球肥大、肾脏炎症和氧化应激密切相关，有助于降低肾脏炎症，减少肾脏损伤[11]；
3 SGLT-2 抑制剂诱导的降糖、IR的改善、促进钠排泄、降低血压、减轻体重可能对 UACR 的改善有积极作用[12]。
目前，观察到的SGLT-2抑制剂常见的不良反应包括：生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染、容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，但该风险是可控的。患者无需因为生殖道感染而停用或中断服用SGLT-2抑制剂。关于酮症酸中毒不良反应，目前尚不明确 SGLT-2 抑制剂的使用与酮症酸中毒的发生是否有直接关系[13]，SGLT-2 抑制剂可能通过以下机制诱导酮症酸中毒：增加葡萄糖从肾脏排出，导致体内胰岛素分泌减少、胰高血糖素释放增加，从而促进酮体生成；增加肾脏对酮体的重吸收，从而减少酮体排出；排钠、排糖同时，引起尿量增加、血容量减少，加速酮症酸中毒进展。患者若出现酮症酸中毒相关症状，即使血糖正常或低于糖尿病酮症酸中毒诊断标准，医师也应考虑酮症酸中毒可能，及时检测患者血清酮体、进行血气分析，若提示酮症酸中毒，排除其他原因后，应立即停用SGLT-2抑制剂，给予补液、小剂量胰岛素连续静脉滴注、纠正电解质紊乱等针对酮症酸中毒的治疗措施。
综上，SGLT-2 抑制剂是一类有效治疗T2DM的新型降糖药，其具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降血糖效果。2019 ESC-EASD共识和2020年ADA指南的推荐意见在心血管高危/极高危风险的患者或者心衰或者慢性肾脏病为主的患2型糖尿病者中一致推荐SGLT-2抑制剂作为优选降糖药物，相信随着其价廉物美的特性，其应用地位将进一步提高。
[1] HUANG Y.IDF diabetes atlas-8th edition [EB/OL].(2017-11-14)[2020-6-22]. http://www.diabetesatlas.org/resourse/2017-atlas.html.
[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.
[3] SEUFERT J. SGLT-2 inhibitors-an insulin-independent therapeutic approach for treatment of type 2 diabetes: focus on canagliflozin[J]. Diabetes MetabSyndr Obes,2015, 8:543-554.
[4] LEITER LA,LANGSLET G,VIJAPURKAR U, et al. Simultaneous reduction in both HbA1c and body weight with canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin[J]. Diabetes Ther,2016,7(2): 269-278.
[5] BRUNTON SA.The potential role of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors in the early treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Int J Clin Pract, 2015 Oct, 69(10): 1071-1087.
[6] HENRY RR，MURRAY AV，MARMOLEJO MH，et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial[J].Int JClin Pract,2012,66:446-456.
[7] BOLINDER J,LJUNGGREN Ö,KULLBERG J,et al. Effects of dapa⁃ gliflozin on body weight，total fat mass，and regional adipose tis⁃ suedistributioninpatientswithtype 2diabetesmellituswithinad-equate glycemic control on metformin[J].J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97:1020-1031.
[8] Thomas A. Zelniker, MD, MSC, Eugene Braunwald. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors JACC State-of-the-Art Review[J].J AM COLL CARDIOL,2020,75(4):435-447.
[9] KATO ET,SILVERMAN MG,MOSENZON O.et al.Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Circulation,2019,139:2528-2536.
[10] SATIRAPOJ B. Sodium⁃glucose cotransporter 2 inhibitors with reno-protectiveeffects[J]. KidneyDis,2017, 3:24-32.
[11] XU L,LI Y,LANG J,ET AL. EFFECTS OF SODIUM-GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2 (SGLT2) INHIBITION ON RENAL FUNCTION AND ALBUMINURIA IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS[J]. PeerJ,2017,5:e3405.
[12] TERAMI N,OGAWA D,TACHIBANA H,et al. Long-term treatment with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,dapagliflozin，ameliorates glucose homeostasis and diabetic nephropathy in db/db mice[J]. PLoSOne,2014,9:e100777.
[13] KOHLER S,SALSALI A,HANTEL S,et al. Safety and Tolerability of Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes[J]. Clin Ther,2016,38(6):1299-1313.
朱 岚，杭州市中医院内分泌科副主任医师，2006年毕业于浙江大学医学院，获临床医学硕士学位，主持参加多项省市级科研项目，发表论文多篇，2016年赴英国皇家格罗斯特医院进修。
