国家药品监督管理局日前接连发出公告决定对柴胡注射液、双黄连注射剂、丹参注射剂、天麻素注射剂等多种中药注射剂(液)说明书增加警示语,并对不良反应、禁忌、注意事项等项进行修订,将近年来已屡受质疑的中药注射剂再次推向风口浪尖,引发了社会舆论的普遍关注,公众对中药注射剂的安全性问题陷入迷惑

事件回顾

2018年5月29日,国家药品监督管理局发布了《关于修订柴胡注射液说明书的公告》,明确提出“儿童禁止使用”、“禁止超功能主治用药”、“严禁混合配伍,谨慎联合用药”等内容。柴胡注射液退热解表,用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热,它是中国诞生最早的中药注射剂品种,可追溯到抗日战争时期,至今临床应用已70多年,作为“退烧针”在儿童发热治疗中应用普遍。如今中药注射剂“鼻祖”退出“神坛”,令人愕然。


    事隔半月,6月11日,国家药监局拿双黄连注射剂“开刀”,明确指出4周岁及以下儿童、孕妇禁用。双黄连注射剂是比较常用的清热解毒药物,在上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎等病症治疗中应用普遍。不出一日,6月12日,国家药监局将丹参注射剂纳入“黑名单”,新修订的说明书中明确对新生儿、婴幼儿、孕妇禁用,应在有抢救条件的医疗机构使用。紧接着,6月14日,国家药监局给天麻注射剂亮出“红牌”,要求严格掌握用法用量,儿童慎用。

国家药监局半月内密集发文重拳出击多种中药注射剂,几大热门注射剂纷纷遭“限范围使用”,整治风暴席卷业内外,高频率、大力度的举措迅速引起了广泛关注和高度重视。

前世今生

中药注射剂是指从药材中提取的有效物质制成的可供注入人体内使用的灭菌溶液或乳状液、混悬液,以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液等注入人体的制剂,是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物,突破了中药传统的给药方式,是中药现代化的重要产物。中药注射剂是我国独创的一种中药新剂型,当代中药剂型的突破性创新,具有注射剂所共同的优点,又一定程度地保留中医药特色,在医疗实践中具有一定优势和特有作用。

中药注射剂最早应用于20世纪40年代,至今临床应用70余年,具有广泛的社会需求,使用简便、作用迅速、效果良好,有着化学药品不可替代的作用。然而,中药注射剂不良反应事件频频爆发,早在2006年,因安全问题,鱼腥草注射液就被暂停使用和审批;2008年刺五加注射液和茵栀黄注射液引起不良反应,分别造成3例和1例患者死亡.....随之近些年一系列不良反应事件的发生,使其更加处于尴尬的境地,一度成为众矢之的,安全性问题备受争议。而今,国家药监局重点把控,药品不良反应监测网建成以后,中药注射剂也成为重要监测对象。

追本溯源

中药注射剂特色鲜明,作用突出,给临床使用中药带来了更广阔的前景,究其根本,不良反应的发生也是情有可原,我们应该理性对待,认真分析。中药注射剂不良反应成因非常复杂,主要表现在以下几个方面:

1
中药注射剂原、辅料的质量安全性影响

中药材是中药注射剂的直接原料,其质量直接影响中药注射剂的质量,而中药材质量又受到产地来源、采摘时间、自然气候及加工炮制等影响,容易造成质量不稳定,各种差异的原因导致药物的有效成分不同,中药注射剂大多由复方组成,所含成分比较复杂,而中药材存在所含物质成分有些尚不明确,发挥作用的物质基础及药理机理不确切等问题,中药注射剂的质量因而与中药材的质量有一定的相关性。中药注射剂生产过程中使用的辅料如添加剂、助溶剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分本身发生氧化、还原、分解、聚合等反应,形成的杂质均可成为致敏原,刺激机体免疫系统,导致机体过敏反应的发生。

2
中药注射剂质量标准偏低

大部分中药注射剂上市时间比较早,基础研究不足,质量标准体系不完善,质控指标设计不具体,导致中药注射剂质量标准水平参差不齐,有些缺乏原料标准,有些可测成分含量低,有些选择指标不当,有些所测指标成分不全,如清开灵注射液由栀子、珍珠母、胆酸等八味药组成,所含药效成分复杂,却以胆酸、黄芩苷、总氮量作为测定标准。因此,提高质量水平研究,制定科学可控的质量标准,建立完善的质量保证体系是提高中药注射剂安全性的关键要素。

3
中药注射剂生产工艺的因素

早期中药注射剂的生产,制备工艺相对落后,主要有有效成分提取法、有效部位提取法、水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法等,少有新方法、新工艺、新技术的使用,老工艺的普遍应用,直接导致注射剂中的杂质残留、微粒过大,从而影响中药注射剂的质量稳定和使用安全。选择合理的工艺路线关系到有效成分的提取,也关系到制剂的稳定性,各厂家制备工艺差异化突出,出现同一厂家不同批号产品的含量不统一,不同厂家之间的主要控制物差异较大等情况,严重影响到中药注射剂的安全有效性。

4
中药注射剂临床应用的问题

①个体因素:不同患者年龄、体质、病理状态不同,中药注射剂在人体代谢情况复杂,较难预测,特别是脏器功能不健全或处于特殊生理状态的患者如儿童、老人、妇女,因体质问题,更容易出现不良反应。

②辩证用药不当:中药注射剂是在中医理论指导下制备的,有其对应的功能主治,临床用药前往往忽略中医学理论,对病不对症,药不对症现象严重。很多中药注射剂多由西医师开具,未按照中医理论辨证论治而盲目用药,将中药功能主治生搬硬套在西医疾病诊断和临床表现上,导致不良反应增多。

③配伍不当:中药注射剂成分复杂,与其他药品配伍时容易引起药品色泽变化、沉淀浑浊、PH值改变等物理化学变化,导致不良反应的发生。中药注射剂一定要严格按照说明书要求进行溶解稀释,尽量不与其他药物配伍使用,以减少不良反应的发生。

④临床操作不当:临床应用时药物的给药途径、药物浓度、使用剂量、滴注速度、储存条件等因素均与中药注射剂不良反应的发生有关。如果用药剂量过大、滴注速度过快以及药物浓度过高,静脉瞬间药量过多而引起一系列不良反应。

对症下药

在中药注射剂的原料来源、质量保证、生产制备、临床应用等方面有着主观与客观的确定与不确定的各种因素,直接或间接引起不良反应的发生,中药注射剂成为药物不良反应的“重灾区”,对此,我们应该清醒判断,认真思考,为减少不良反应的发生,提出一定的解决办法和应对措施。主要体现在以下几方面:       

01

质量控制体系的完善

严格控制中药注射剂原料供应,贯彻落实《中药材种植质量管理规范》(GAP)的相关规定和要求,确保中药材质量的安全性和可靠性。加强中药注射剂制备工艺的管控,生产企业在生产过程中严格执行《药品生产质量管理规范》(GMP)。

同时,建立主要有效成分含量测定,制定合理的含量指标,提高质量标准,增加可控指标。而且应该加强不良反应的监测,加强质量监控,推进中药注射剂上市后的安全性再评价,完善再评价制度,建立中药注射剂预警体系。

02

文献数据库的应用研究

对期刊文献中记载的中药注射剂不良反应病案深入研究探讨,建立高质量的中药注射剂安全性文献信息平台,用准确可靠的科学数据和理论阐述安全性,建立完善不良反应数据库,应用数据挖掘方法进行深层次数据分析研究。

03

临床应用的合理性

遵循辩证施治的原则,严格掌握适应症的同时,辩证使用中药注射液,在分析病人病情、病史、用药史、了解过敏史基础上,进行药物治疗的合理选择,严格控制适应症、给药剂量和速度,联合用药时注意配伍禁忌,严格遵守说明书用法用量,开发中药注射剂的皮试诊断试剂,提高中药注射剂过敏原诊断技术。临床药师从医嘱审核、临床查房、处方点评、合理用药等手段方法进行干预,降低不良反应的发生。

04

国家宏观调控

国家相关部委应实行从严整顿,巩固提高的宏观政策。对中药注射剂严格控制、严格审批、严格监管,对目前上市流通使用的中药注射剂进行梳理再评价,该修整的修整,该退市的退市。此外,应加强药物经济学的研究,消除过度医疗对社会及患者带来的经济负担,避免由于利益的驱动导致中药注射剂的临床盲目滥用。

中药注射剂是中医药发展史上的有益探索与重大创新成果之一,尽管中药注射剂在使用中出现了很多不良反应,本身也存在很多需要解决的问题,它特有的临床作用和地位应该充分肯定。我们应该高度重视并开展对中药注射剂的合理性、标准性、安全性的大力研究,在实现中医药现代化的进程中,让中药注射剂走上健康科学的蓬勃发展道路。

(注:文中部分内容及观点来源参考文献,若侵犯他人权益,深表歉意,请及时告知,将作出更改或删除,其余事项最终解释权归作者本人所有)

 

作者介绍

 

郭雷伟 湖北省中医院药师。

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