冠状病毒(Coronaviruses, CoVs)作为跨物种病毒,有可能迅速传播到新的宿主物种并引起流行病。尽管严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS-CoV)和中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)对公共卫生构成严重威胁,但目前还没有可用于治疗的药物;因此,迫切需要新发流行性CoVs的广谱抑制剂。为了寻找有效的抑制药物,本研究在体外采用已经建立的表达海肾荧光素酶(rOC43-ns2Del-Rluc)基因工程人CoV OC43(HCoV-OC43)株对包含2000种已批准药物和药理活性化合物的化合物库进行高通量筛选(high-throughput screening, HTS)。从HTS数据中筛选出56个化合物,并采用野生型HCoV-OC43在体外验证了36种化合物。进而,鉴定出7种化合物[石蒜碱(lycorine)、依米丁(emetine)、莫能菌素(monensin sodium)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、霉酚酸(mycophenolic acid)、非那吡啶(phenazopyridine)、帕莫酸吡咯烷(恩波维铵 )]作为广谱抑制剂,这7种化合物在低剂量微摩尔(μM))浓度下对4种CoVs的体外复制有强抑制作用。此外,本研究发现:依据假病毒穿入试验,依米丁(emetine)阻断MERS-CoV穿入;石蒜碱(lycorine)可以使受到HCoV-OC43攻击的BALB/c小鼠中枢神经系统的病毒载量降低,从而使小鼠免于死亡。本研究首次通过活体实时生物发光成像技术动态监测石蒜碱(lycorine)对小鼠模型中HCoV-OC43扩散和分布的影响。石蒜碱(lycorine)可能为将来对抗新型CoVs感染提供有希望的治疗方法。这些结果为制定有效的抗CoVs感染治疗策略提供了重要信息。

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(吕新军  编译)