来自动物宿主并导致人类严重和致死性疾病的冠状病毒（Coronaviruses, CoVs）已经出现，但是目前还没有FDA批准的抗病毒药物来治疗相应的感染性疾病。一类抗病毒化合物，核苷类似物，模拟天然核苷抑制病毒复制。虽然这些化合物已经成功地治疗了几种病毒感染，但突变核苷类似物，如利巴韦林（ribavirin）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），在抑制CoVs方面是无效的。这归因于病毒3'-5'外核糖核酸酶（exoribonuclease, ExoN）的校对活性。最近被报道β-d-N 4-羟基胞苷（β-d-N 4-Hydroxycytidine, NHC）（EIDD-1931；埃默里药物开发研究所）能抑制多种病毒。本研究证明，NHC抑制小鼠肝炎病毒（murine hepatitis virus, MHV）（50%有效浓度[EC50]＝0.17 μM）和中东呼吸系统综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome CoV (MERS-CoV）（EC50＝0.56 μM），并且细胞毒性最小。NHC抑制与野生型（wild-type, WT）MHV相似的缺乏ExoN校对活性的MHV，提示NHC具有规避或克服ExoN活性的能力。NHC只有在感染早期加入时才能抑制MHV，降低病毒特异性感染，并增加单一感染后出现的G:A和C:U转换突变的数量和比例。低水平的NHC抵抗很难实现，并且与MHV和MERS-CoV基因组中的多个过渡突变相关。这些结果指出CoVs NHC抑制的病毒突变机制，提示对NHC抗性的高遗传屏障。CoVs从动物宿主中进入人群并显示出它们的流行病能力、大流行潜力和引起严重疾病的能力。然而，还没有批准任何抗病毒药物用于治疗CoVs感染。本研究证实了广谱核糖核苷类似物NHC对MHV、MERS-CoV这两种不同CoVs的有效抗病毒活性。病毒校对活性对NHC抑制的敏感性没有明显影响，提示核苷类似物抑制剂与CoVs复制酶之间存在一种新的相互作用。此外，在NHC存在下的传代只产生低水平的抗性，这可能是由于多个潜在有害的转换突变的累积。总之，这些数据支持NHC抑制的突变机制，并进一步支持发展NHC治疗CoV感染。
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（吕新军 编译）
