2型糖尿病(T2DM)是一种进展性疾病。针对基础胰岛素控制不佳的患者,国内外指南对后续用药方案有何推荐?

4.png

 

基础胰岛素是包括中华医学会糖尿病学分会(CDS)、美国糖尿病学会(ADA)等国内外各大指南共同推荐的起始胰岛素治疗方案。但是,基础胰岛素治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)达标率欠理想也是临床上面临的问题。我国一项大规模的基础胰岛素真实世界研究(ORBIT)纳入209家医院的18 995例口服降糖药控制不佳(HbA1c≥7%)后接受基础胰岛素治疗的T2DM患者。结果显示,基础胰岛素治疗3、6个月的HbA1c达标率(HbA1c<7%)分别为35.9%、40.8%。2019年美国临床内分泌医师协会(AACE) /美国内分泌学会(ACE)共识声明和2019年ADA糖尿病医学诊疗标准中均建议,当基础胰岛素起始方案治疗后血糖不达标,可以考虑联合应用GLP-1RA[1]。

 

2019年ADA糖尿病医学诊疗标准(原文):

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment S99:If basal insulin has been titrated to an acceptable fasting blood glucose level (or if the dose is .0.5 units/kg/day) and A1C remains above target, consider advancing to combination injectable therapy (Fig. 9.2). This approach can use a GLP-1 receptor agonist added to basal insulin or multiple doses of insulin. The combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist has potent glucose lowering glucose lowering actions and less weight gain and hypoglycemia compared with intensified insulin regimens.

近年来,随着研究的不断深入,对糖尿病发病机制的了解逐渐增加。从病理生理学角度来看,胰高血糖素样肽-1受体激动药(GLP-1RA)通过哪些作用机制发挥降糖作用?

5.png

 

GLP-1RA可纠正T2DM 的多重病理生理机制,从而发挥降糖作用,主要机制包括:(1)促进胰岛素生物合成和分泌,GLP-1不仅可以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放,还可增加胰岛素合成;(2)抑制胰升血糖素分泌,GLP-1可直接作用于胰岛A细胞或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应,以葡萄糖浓度依赖性方式抑制胰升血糖素释放;(3)保护B细胞,增加B细胞数量,GLP-1可通过抑制B细胞凋亡、促进其增生、再生,从而维持B细胞稳态并促进其功能恢复;(4)减少肝糖输出,抑制肝脏葡萄糖生成[2]。

此外,胃排空是影响餐后血糖的重要因素,也是维持血糖稳态的基础。GLP-1在抑制胃排空中的作用主要通过3条通路实现:(1)GLP-1作用于下丘脑,抑制食欲;(2)GLP-1通过迷走神经的胆碱能和肽能神经递质,抑制胃窦部活力和刺激幽门的活力,从而抑制胃排空;(3)GLP-1根据血糖浓度刺激胰岛素和胰淀素的释放,同时抑制胰高糖素。胰岛素通过作用于下丘脑的饱食中枢、胰淀素通过作用于中枢神经系统达到抑制胃排空、延缓食物摄入的效果。

利司那肽作为中国唯一拥有基础胰岛素联合适应证的GLP-1RA,利司那肽和基础胰岛素联合有何优势?

机制互补

利司那肽通过刺激胰岛素释放、延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素控制 餐后血糖(PPG),并具有B细胞保护作用,基础胰岛素通过减少肝脏糖异生、减少糖原分解、降低肝脏葡萄糖从而控制空腹血糖(FPG),两者联合应用,机制互补,更加全面地控制患者的血糖水平[3]。

疗效

疗效方面,利司那肽通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空等多种途径全面降低FPG和PPG,1日1次注射即可有效控制全天餐后血糖。利司那肽联合基础胰岛素能够显著降低患者HbA1c和PPG。 一项为期24周的Ⅲ期、双盲、安慰剂对照、随机、多中心,双臂平行研究,共纳入448例基础胰岛素±二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者(其中56%为中国患者),旨在评估利司那肽作为基础胰岛素联合方案的疗效和安全性。主要终点为HbA1c自基线到第24周的变化。研究结果显示,治疗24周后,患者HbA1c下降0.62%,PPG下降4.06 mmol/L[4]。

真实世界研究显示,利司那肽联合基础胰岛素显著降低患者HbA1c和PPG。研究纳入2013年1月至2014年5月期间德国526个中心的1 437例基础胰岛素治疗控制不佳T2DM患者,在原治疗基础上添加利司那肽20 μg治疗,随访24周。主要观察指标为HbA1c自基线至24周的变化。研究结果显示,治疗24周后,患者HbA1c下降1.01%,3餐后PPG下降幅度几乎均等[5]。

6.png

安全性方面

利司那肽联合基础胰岛素不增加患者低血糖风险。GetGoal-L和GetGoal-L-C均为临床Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究,研究对象均为基础胰岛素±二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者,GetGoal-L研究共纳入495例患者,主要为欧美患者;GetGoal-L-C研究共纳入448例患者,其中56%为中国患者。研究结果显示,治疗24周后,症状性低血糖发生率与安慰剂相似[5-6]。

真实世界研究结果显示,利司那肽联合基础胰岛素显著降低患者体重(治疗24周,患者体重平均下降3.7 kg),低血糖发生率极低,无严重低血糖事件发生[5]。

7.png

 

依从性

利司那肽是一种具有高亲和力的新型GLP-1RA,1天1次注射(任意一餐前1小时内)可有效控制全天血糖和3餐后血糖,且其降糖作用不受注射时间影响。

利司那肽联合基础胰岛素方案无需随餐注射,可根据患者具体情况设定注射时间,长期依从性好。

8.png

患者满意度

利司那肽联合基础胰岛素组患者的糖尿病治疗满意度问卷(DTSQ)评分显著高于多次胰岛素注射(12.7 vs. 5.7,P=0.01)。

参考文献

[1] Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Comparative effectiveness and safety of different basal insulins in a real-world setting. Diabetes Obes Metab[J],2017, 19(6): 822-830.

[2] 中国内分泌相关专家小组.GLP-1RA临床应用专家指导意见[J]. 中国糖尿病杂志,2018年,26(5):353-361.

[3] Giorgino, Francesco,Bonadonna, Riccardo C.,Gentile, Sandro,et al.Treatment intensification in patients with inadequate glycemic control on basal insulin: rationale and clinical evidence for the use of lixisenatide and other glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J].Diabetes Metab Res Rev. 2016, 32(6): 497-511.

[4] Yang W,Min K,Zhou Z,et al.Efficacy and safety of lixisenatide in a predominantly Asian population with type 2 diabetes insufficiently controlled with basal insulin:The GetGoal-L-C randomized trial[J].Diabetes Obes Metab,2018,20(2):335-343.

[5] Haddad TM,Hamdeh S,Narayanan MA. Abstract 14339: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Risk of Clinical Cardiovascular Events: A Meta-Analysis[J] .Diabetes Metab Syndr, 2017,11(Suppl 1) : S91-S97)

[6] Riddle MC, Aronson R, Home P, et al.Kurzzeitinsulin oder GLP-1-Analogon bei Typ-2-Diabetes?[J].Diabetes Care, 2013, 36(9): 2489-2496.

作者简介

应 静 湖州市南浔区人民医院内分泌科主任。湖州市医学会内分泌委员会委员。 浙江大学医学院附属第一医院内分泌科进修,在内分泌疾病的诊治方面颇有心得。