摘要:2019年6月16日晚9时左右新华社中国网事预告6月17日将发布诺奖获得者屠呦呦团队新的研究成果。笔者从人文药学视角出发,反复阅读了发表在第12个世界疟疾日——2019年4月25日《New England Journal of Medicine》(NEJM,新英格兰医学杂志,IF 70.670)的“A Temporizing Solution to ‘Artemisinin Resistance’ ”(“青蒿素耐药”的应势解决方案)和众多媒体报道,试图了解其中深意。

2019年6月16日晚9时左右新华社中国网事预告6月17日将发布诺奖获得者屠呦呦团队新的研究成果。果然,17日清晨完整报道推出,新闻标题为《屠呦呦团队放“大招”:“青蒿素抗药性”等研究获新突破》。我阅读时浏览量已突破100万。当天,国内媒体也放了一个“大招”,对其消息的报道铺天盖地,标题叠出,看点多元,解读纷呈。令人意外的是下午5时许中国中医科学院青蒿素研究中心,在其官网上发布了一则一句话的声明:“关于屠呦呦团队研究成果的报道一切以新华社稿件为准。”看似平淡的24个字却透露着冷峻与威严,不禁使人意识到话中有话和中医药城府之深。我感觉相对于青蒿素研究成果的“大招”、媒体的“大招”,这一句声明仿佛也构成“大招”。专业习惯,我从人文药学视角出发,反复阅读了发表在第12个世界疟疾日——2019年4月25日《New England Journal of Medicine》(NEJM,新英格兰医学杂志,IF 70.670)的“A Temporizing Solution to ‘Artemisinin Resistance’ ”(“青蒿素耐药”的应势解决方案)和众多媒体报道,试图了解其中深意。

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“‘青蒿素耐药’的应势解决方案”一文共署名六位作者,第一位是中国中医科学院青蒿素研究中心天然产物研究室主任王继刚研究员,按惯例应为论文的主笔,最后署名的是终身研究员屠呦呦先生。论文刊登在“Perspective”(观点)的栏目中,通常在文体上属摘要类并一般不会给出符合逻辑推理关系的详尽的实验方法和数据结果,但文中一定会闪灼前瞻性判断思想,因此广受科学家追捧。论文主要基于青蒿素药物机理,现有的治疗方案,耐药性的特殊情况和原因,以及药物价格等诸多因素,从抗疟这一人类古老而艰难命题的现代科学技术研究新思维出发,给出切实解决当前应对“青蒿素抗药性”的理想方案,并明确亮出份量十足的底牌:在可预见的未来,继续合理和战略性地应用青蒿素是应对治疗失败的最佳解决方案,也可能是唯一解决方案。对这一前瞻性观点,在文中他们给出了基于以下考虑的论述:

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第一点考虑是目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫清除延迟,并无关于完全耐药表型的证据。青蒿素仍然有效,虽然需要较长疗程或对联合治疗方案做出其他调整。相比之下,当寄生虫对其他抗疟药产生耐药时,全疗程达到的治愈率会有所下降。尽管有寄生虫延迟清除表型,但青蒿素联合疗法的治疗失败可直接归因于其他联用药物。例如,如果双氢青蒿素哌喹在某一地区发生治疗失败,另一种联合治疗方案(如甲氟喹联用青蒿琥酯)可能被证明非常有效。寄生虫对含青蒿素的不同联合治疗方案表现的敏感性具有互反关系(例如对哌喹耐药的寄生虫往往对甲氟喹敏感,反之亦然),上述互反关系的相关耐药机制影响与青蒿素联用的其他药物的疗效,而非青蒿素本身的疗效。

为什么是联合治疗方案中的其他药物发生治疗失败,而不是青蒿素发生治疗失败?近期阐明的青蒿素类药物作用机制表明,它们是由铁或血红素激活的前体药物。铁和血红素是血红蛋白消化后产生的副产品,在疟原虫滋养体成熟期达到最高浓度。青蒿素类药物一旦被激活,它们就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化。血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。这一独特的激活和广泛靶向机制提示,据推测,单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药,这可能也解释了为什么青蒿素类药物在广泛应用数十年之后仍然有效。

上述作用机制是否也可解释寄生虫延迟清除表型?血液内青蒿素类药物的消除半衰期相对较短,而游离血红素和铁的浓度在寄生虫的整个生命周期中波动很大,在环状体早期很低。如果寄生虫停留在血红蛋白降解有限的环状体早期,则存活机会较大。如果疟原虫发生增殖同步并且感染后在环状体早期暴露于青蒿素,则即使是对青蒿素敏感的疟原虫株似乎也会发生青蒿素耐药。青蒿素耐药株(清除延迟表型)的生命周期发生变化,由于环状体期延长,滋养体期缩短,因此最大限度地减少了青蒿素类药物的激活。它们还进化出更强的应激反应途径,这些途径可修复环状体期有限的青蒿素靶向作用所导致的细胞损伤。这些变化增强了寄生虫的生长能力,在青蒿素类药物短期暴露所产生的效应减退之后,寄生虫可以更好地生长。至关重要的是,只有到达滋养体期,“青蒿素敏感”和“青蒿素耐药”寄生虫才能对青蒿素类药物产生同样好的应答。因此,寄生虫“耐药”反映的是寄生虫最大限度缩短脆弱期,从而使生存时间超过青蒿素类药物短期暴露的时间段。

对上述机制的这一理解阐明了我们应如何应对所谓的青蒿素耐药。由于患者对青蒿素类药物的耐受性良好,因此应认真考虑在寄生虫脆弱的滋养体期增加药物暴露的策略。延长治疗期等相对较小的治疗方案调整即可有效克服目前的“青蒿素耐药”表型。目前仍然完全有可能依靠青蒿素及其联用药物来消除大湄公河次区域的疟疾,我们只要调整目前的常规治疗方案和考虑联用的其他药物的耐药情况即可。各地区诊断出感染之后,应在新的并发症出现之前尽快采取包含现有联合治疗方案(通过优化来维持高治愈率)的干预措施。

第二点考虑是我们可否研发出有望替代青蒿素类药物的其他药物。学术、公共和私人合作计划(如抗疟药品事业会,Medicines for Malaria Venture)取得了值得称赞和令人鼓舞的成果。但我们不应低估药物研发过程的不可预测性。螺吲哚酮(spiroindolones)是化学品筛选工作中发现的强效抗疟药,但疟原虫阳离子ATP酶PfATP4(提出的靶点)的耐药突变甚至在此类药物用于患者之前就已经出现了。将新药与现有抗疟药联合应用可降低耐药风险。但最常用的其他联用药物(青蒿素类药物以外的其他药物)往往会出现疗效降低。

在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎短时间内不太可能出现。大多数ACT(笔者注:以青蒿素为基础的联合疗法,Artemisini_based Combination Therapies)价格低廉(例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元)。药物研发项目的高昂成本会影响新药的价格,并有可能阻碍最有需要的患者获得药物……

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纵观药物发现的艰难历程,这一科学论文观点的前瞻性和启示性,在解决抗疟耐药性方案上是多么美妙啊,我们无法知道用一种简单的方法解决复杂问题需要多大智慧、需要多长时间、需要如何坚守?但我们应该知道科学家所拥有的决心、爱心和为人类谋取美好明天的赤子之心!根据2018年11月发布的《世界疟疾报告》,2017年有2.19亿例疟疾病例,高于2016年的2.17亿例。据估计,2017年疟疾死亡人数为43.5万人,与上年持平。5岁以下儿童是受疟疾影响最脆弱的群体,2017年在全世界所有疟疾死亡人数中,儿童占61%。据悉,我国今年秋季学期将开始推广的统编高中语文教材已确定将屠呦呦2015年的诺奖获奖感言及同年发表的论文改编成课文《青蒿素:人类征服疾病的一小步》。也大约在秋季,屠呦呦团队撰写的青蒿素等传统中医药科研论著有望首次纳入即将再版的国际权威医学教科书《牛津医学教科书(第六版)》。早先时候,在2019年1月4日,英国广播公司(BBC)发起的“20世纪最具标志性人物”的票选活动,屠呦呦最终和爱因斯坦、居里夫人、“计算机之父”图灵并列入选。BBC对屠呦呦的入选给出三大理由:在艰难时刻仍然秉持科学理想、砥砺前行亦不忘回望过去、她的成就跨越东西。这一次屠先生团队对所谓“放大招”的报道,口风很严,给出富含深意的选择:措辞严谨的声明;坚持对青蒿素研究更准确的评价应为“进展”而非“重大突破”;“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势,我们对试验成功持谨慎的乐观”。使我们领教了科学家崇高的科学追求,求真务实的价值取向和希望隐身“网红”的淡泊心态。

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一时间读完屠先生的论文和屠先生团队对公众媒体访谈的回应,我可谓夜不能寐,感慨万端。我首先想到李白《侠客行》中一句名诗:“事了拂衣去,深藏功与名。”我猜想屠先生和团队无论事了与不了压根就未曾想过“拂衣”这一小动作。我还愿意引用置于案头的2019年第3期《文学自由谈》上作家狄青先生的那篇“作家的张扬与隐匿”的最后一句话,为作家到科学家的写照来作个联想:“……这就是卡佛,实际上也是与卡佛命运相似的作家们共同的写照,那就是他们来到这个世界上的使命,其实只有一样——写作,踏实地写作,隐匿地写作,张扬与享乐都不属于他们,而曾经的艰难困苦从某种意义上来说,却是这个世界所能给他们完成写作这项使命的唯一礼物。”

2019年6月27日
深夜于淝上

作者简介

夏也 实名夏伦祝,教授、主任药师,安徽中医药大学药理学和药剂学硕士研究生导师,安徽中医药大学第一附属医院督导,从事人文药学、临床药学、药学教育、药事管理和新药创制学习研究40年。现任安徽省药学会副理事长、中国药学会循证药学专业委员会委员、安徽省药学会医院药学专业委员会主任委员等十多个国家级和省级学会委员。担任《中国药房》杂志副主编及九本药学学术杂志编委。承担国家科技部重大新药创制项目“注射用新藤黄酸的临床研究”(一类新药)等三项重大新药创制项目的临床前研究。参与国家自然科学基金等国家级和省部级12项科研课题研究。发表学术论文百余篇。主编《超临界萃取与药学研究》《循证中药学》《人文药学随笔》等学术著作和高校教材五部,参编10余部。孤芳哲学文学药学边缘研究,自赏京戏书法篆刻内心荒凉。期许学界:药学唇齿,人文襟抱。