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阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病,以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失为典型病理改变,临床表现为进行性认知功能损害和精神行为障碍,是老年期痴呆最常见的类型,约占老年期痴呆的50%。据统计,65岁以上的老年人约5%患有AD。随着年龄的增长,AD的患病率逐渐上升,85岁以上老年人中,约25%~50%患有AD。本病通常为散发,女性多于男性,约5%的患者可有明确的家族史。

【疾病名称】

【标准名称】

阿尔茨海默病

【英文名】

Alzheimer’s disease

【缩写名】

AD

【发病机制】

【病因】

AD的确切病因及发病机制迄今尚不明确,倾向于认为其是老化、遗传及环境多种因素共同作用的结果。AD的发病机制涉及多种假说。

1、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布假说 该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致AD时神经元变性和痴呆发生的起始事件。脑内异常沉积的Aβ对其周围的突触和神经元具有毒性作用,引起神经元死亡,导致多种神经递质的缺乏,其中最早且最明显缺乏的是乙酰胆碱,这成为目前AD主要治疗药物有效的生理基础。 

2、Tau蛋白假说 该假说认为Tau蛋白的过度磷酸化影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,引起神经原纤维缠结,进而破坏了神经元及突触的正常功能,导致神经元变性、死亡。 

3、遗传假说 家族性AD呈常染色体显性遗传,为多基因遗传,具有遗传异质性。已发现位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因,位于14号染色体的早老素1(presenilin 1,PS1)基因及位于1号染色体的早老素2(presenilin 2,PS2)基因突变是家族性AD的病因。对于占多数的散发性AD,目前肯定有关的仅有载脂蛋白E(apollipoprotein E,APOE)基因,APOE的5个等位基因ε1-ε5由19号染色体编码,其中ε4携带者是散发性AD的高危人群,而ε2有部分保护作用。 

4、其他 目前研究表明,氧化应激、神经免疫炎症、线粒体功能障碍、细胞周期调节蛋白障碍及脑血管功能异常可能参与AD的发病。

【病理】

1、大体病理 弥漫性脑萎缩,颞、顶、前额叶萎缩明显,特别是颞叶海马区。

2、镜下病理 神经炎性斑、神经原纤维缠结、广泛神经元缺失及星形胶质细胞增生、小胶质细胞激活和血管淀粉样变。

(1)神经炎性斑(neuritic plaques,NP) NP以聚集的Aβ为核心,周围缠绕着大量的蛋白和细胞碎片,镜下表现为变性的神经轴突围绕中心的淀粉样物质,形成球形结构。NP广泛分布于AD患者的大脑皮层及皮层下灰质,通常始于海马和基底前脑,逐渐累及全脑皮层及皮层下灰质。

(2)神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT) NFT主要在神经元胞体内形成。正常情况下,神经元胞体内的一种微管相关蛋白-Tau蛋白能够维持神经元细胞骨架和功能的稳定。AD患者的Tau蛋白呈高度磷酸化,导致细胞骨架结构破坏,形成NFT。AD患者的NFT大量分布于大脑皮层及海马。

【诊断】

【病史要点】

无特殊病史,或有家族史。

【症状要点】

1、隐匿起病,缓慢、进行性加重。

2、认知功能减退 早期以近记忆力损害为主,逐渐加重并累及远期记忆、语言、时间及空间定向力、视空间功能、计算力、逻辑思维,可出现失语、失用及执行功能障碍,使患者逐步丧失日常生活和工作能力。 

3、精神行为异常 随着认知功能减退,患者较早出现淡漠、焦虑及抑郁等情绪障碍,随之出现性格改变、易激惹、攻击性、欣快,还可出现人格改变,如不注意卫生及仪表,甚至做出一些丧失廉耻的行为;出现幻觉、错觉和妄想;行为变得古怪。

【查体要点】

早、中期AD患者常无明显的神经系统体征,部分患者可有病理征。晚期常出现锥体和锥体外系体征,如肌张力增高、运动迟缓、步态姿势异常等,并呈现屈曲性瘫痪,常伴有神经系统原始反射,如强握反射、吸吮反射等。

【辅助检查】

【实验室检查】

1、血常规、甲状腺功能、维生素B<sub>12</sub>、叶酸及病毒等检查可帮助鉴别诊断。

2、脑脊液Aβ42水平降低,总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平升高可帮助诊断AD,但目前尚未应用于临床。

【影像学检查】

1、头颅CT: 可排除其他潜在的颅内病变,可发现脑萎缩及脑室扩大。

2、头颅MRI: 可见侧脑室、三脑室扩大,脑沟增宽、加深等脑萎缩的征象,以双侧颞叶、及海马萎缩明显;选择性体积测量可在早期发现海马萎缩。

3、头部PET、SPECT: SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶,尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术,如PIB-PET,可发现脑内的Aβ沉积。

【其他检查】

1、神经心理学检查 目前,临床用于AD的神经心理学测验有多种,对于量表的选择、结果的评估需结合患者的临床表现和辅助检查结果综合得出判断。 

(1)认知功能评估(认知功能大体评定量表) 筛查量表:简易精神状况检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)。 成套测验:阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-cog)、Mattis痴呆量表等。 单项测试:针对某一认知领域进行的测试,包括记忆力、语言、注意力、运用能力、视空间及执行功能等。 

(2)日常生活和社会功能评定量表 日常生活活动量表(ADL)、社会功能调查表(FAQ)等。 

(3)神经精神行为评估(精神行为评定量表) 神经精神问卷(NPI)、痴呆行为障碍量表(DBD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)等。 

(4)总体评价(分级量表) 临床痴呆评定量表(CDR)、总体衰退量表(GDS)等。 

(5)用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表。

2、脑电图检查 早期主要表现为波幅降低和α节律减慢。少数患者早期即有α波明显减少,甚至完全消失,随着病情进展,可逐渐出现较广泛的θ活动,以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波,在普遍θ波的背景上重叠着δ波。 

3、基因检查 有明确家族史的AD患者可进行APP、PS1及PS2基因的检测,上述基因突变的发现有助于确诊AD。

4、脑活检 脑组织病理活检是诊断AD的金标准,但并未用于临床诊断。

【临床类型】

1、老年前期型:起病小于65岁,病情迅速进展,较早出现失语、失写及失用等症状。 

2、老年型:起病大于65岁,病情进展缓慢,以记忆损害为主要临床表现。 

3、非典型或混合型:不能归结于以上两型者。 

4、其他或待分类的AD。

【鉴别诊断】

1、血管性痴呆 血管性痴呆常有卒中史,急性或突然起病,呈波动性病程;也可隐匿起病,见于皮质下小血管性痴呆;常有局灶性神经系统的症状和体征;Hachinski缺血量表评估及影像学检查有助于鉴别。 

2、额颞叶痴呆 额颞叶痴呆常发生于老年前期,早期以行为、人格改变和语言障碍为突出表现,记忆力、定向力及视空间功能在早期相对保留,中晚期才出现明显损害;影像学以额、颞极萎缩明显。 

3、路易体痴呆 波动性认知功能障碍、帕金森综合征及生动的视幻觉是路易体痴呆的三主征。与AD患者相比,路易体痴呆患者的回忆及再认功能相对保留,神经精神症状更突出,功能损害更重,对神经安定剂高度敏感。 

4、帕金森病痴呆 帕金森病痴呆是指诊断为原发性帕金森病的患者,发病1年后出现缓慢进展的认知功能损害,并达到痴呆的程度。相对于其他认知领域而言,帕金森病痴呆患者的执行功能受损尤其严重,视功能缺损也是常见的表现,记忆力减退较AD轻。 

5、其他 

(1)正常颅压性脑积水:是可治性痴呆的常见原因,详细的病史询问及体查及结合头CT、MRI等影像学检查可确诊。 

(2)亨廷顿病痴呆:亨廷顿病为常染显性遗传病,多于35~40岁发病,最早出现舞蹈样不自主运动,伴有精神行为异常,数年后逐渐出现认知功能减退,早期表现为记忆力下降、视空间功能障碍和言语不流畅,后期发展为全面智能减退,运用障碍尤为显著。根据家族史、舞蹈样动作和进行性痴呆可诊断。 

(3)进行性核上性麻痹:是一种神经变性疾病,也可出现痴呆。典型病例早期具有帕金森综合征的表现,其特征性核上性眼肌麻痹和轴性肌强直可与AD鉴别。 

(4)感染、中毒及代谢性疾病 人类免疫缺陷病毒、神经梅毒、朊蛋白病及脑炎等中枢神经系统感染、一氧化碳及重金属中毒、维生素B12缺乏及甲状腺功能减退等代谢紊乱均可表现为痴呆,详细的病史问询、体格检查并结合辅助检查可确诊。

【治疗】

【治疗原则】

目前尚无根治方法,采用综合治疗手段延缓疾病进展、改善患者的生活质量、减轻照料者的负担。

【一般治疗】

1、生活护理:照料者应对患者进行有效、专业的生活护理,防止跌倒、外伤及外出不归等意外的发生,改善患者的生活质量、延长其生存时间。 

2、支持治疗:重度AD患者的生活能力严重受损,最后卧床不起,常伴有营养不良、肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症,应加强支持和对症治疗。目前,还没有确定的、有效逆转认知缺损的药物,针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物研发和免疫治疗尚处于试验阶段。

【药物治疗】

1、改善认知功能 

(1)胆碱能制剂:目前用于改善AD患者认知功能的药物主要是胆碱能制剂,包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂和选择性胆碱能受体激动剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂因疗效肯定而被广泛应用,包括多奈哌齐、利斯的明及石杉碱甲等。  

(2)N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂:美金刚能拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体,具有调节谷氨酸活性的作用,现已用于中晚期AD的治疗。 

(3)临床上有时还使用脑代谢赋活剂,如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦;改善微循环的药物,如麦角生物碱类制剂;钙离子拮抗剂,如尼莫地平等。

2、控制精神症状  很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状,如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越及睡眠紊乱等,可给予抗抑郁药物和抗精神病药物。

(1)抗抑郁药物:可选用选择性5-HT再摄取抑制剂,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰及舍曲林等。 

(2)精神症状:对于严重的精神症状经改善认知功能治疗仍然无效者,可用非典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平及思瑞康等。上述药物的使用原则是:

①低剂量起始;

②缓慢增量;

③增量间隔时间稍长;

④尽量使用最小的有效剂量;

⑤治疗个体化;

⑥注意药物间的相互作用。

【手术治疗】

【其他治疗】

非药物治疗:包括心理疏导、音乐治疗、群体治疗及认知康复训练等。

【常见并发症】

疾病晚期常出现营养不良、肺部及泌尿系感染、褥疮及多器官功能衰竭等。

【预后】

目前的治疗方法无法控制AD的进展。病程通常为8~10年,但个体间差异较大,少数患者可存活10年或更长时间。在疾病晚期,患者长期卧床,最终常死于感染、褥疮等并发症。

【随访】

应对AD患者定期随访,了解其症状演变、就诊及治疗情况,根据症状的变化调整治疗方案,寻求提高其生存质量及延长生存期的方法。

【预防】

目前,AD的预防主要是避免或控制危险因素,加强保护因素。 AD的危险因素包括: 

(1)人口学因素:高龄、低教育水平; 

(2)遗传学因素:如APOE4基因携带者; 

(3)血管因素:高血压、糖尿病、心脏病及高血脂等; 

(4)不良生活习性:焦虑、抑郁情绪等。 保护因素包括: 

(1)规律的体育运动; 

(2)经常的脑力活动; 

(3)有技巧的爱好; 

(4)参与社会活动等。 建议控制可干预的危险因素,如血管因素及不良生活习性,坚持有保护作用的行为习惯。

【疑难病例】

患者,女,72岁。 

主诉:记忆力减退5年,精神行为异常1年半。  

现病史:患者于5年前无明显诱因渐起近记忆力下降,易忘事,但片刻后能回忆起来,其他方面正常。3年前近记忆力下降明显,有时记不起东西放在哪里,但以前的事情记得清楚,说话、购物无异常,外出能回家,可以做家务。2年前病情加重,说过的话不记得,刚放下的物件到处找不到,出现说话重复,在家附近活动不迷路,性格无明显改变,可以购物、做家务;伴右上肢不灵活,无手抖,就诊于本院门诊,诊断考虑“阿尔茨海默病”,按医嘱服用美金刚10mg bid,尼麦角林10mg tid。1年半前病情再次加重,说过的话、做过的事即刻忘记,自己放的东西找不到,总认为老伴将她的东西藏起来了,成天和老伴吵嘴,坚持自己的看法,在居住处附近散步迷路,被别人送回家;说话重复、啰嗦,说一件事情时反复说不清楚,坐立不安,在室内来回走动,生活需他人帮助。13个月前再次就诊,诉病情加重,疑心重,怀疑家里的东西被邻居偷了,不能说服,较固执,无目的性的行为明显增多,在室内来回走动,坐立不安,易激惹,常因小事与老伴吵架,失眠,症状无波动,右上肢活动不灵活,不伴抖动,生活进一步需他人帮助,加服卡巴拉汀,1.5mg bid起始,一周后加至3mg bid,坦度螺酮10mg bid。8个月前随诊,患者遵医嘱服药后病情稳定,近记忆力改善,能记起早餐内容,东西放在哪里大多能找到,没有无目的性的行为,脾气变温和,固执好转,来了客人能打招呼,疑心消失,重复话语减少,生活可以自理。 

既往史:冠心病、高血压病病史18年,血压最高达180/100mmHg,未规律服用降压药物。在外院诊断“脑萎缩”3年。有甲状腺功能亢进、青光眼及白内障等手术史。 

家族史:无痴呆家族史。 

查体:卧位BP 150/100mmHg,立位血压148/95mmHg,心率78次/分,律齐,各瓣膜区未闻及杂音,双肺呼吸音清,腹软,无压痛。神清,语利,接触被动,怯生感,重复话多,近记忆力障碍明显,以前的经历能准确回忆,计算力减退,时间、空间定向障碍,有被窃观念。颅神经正常。四肢肌力5级,肌张力正常,轮替试验、指鼻试验、跟膝胫试验(-),昂伯征睁眼、闭眼(-),行走时右上肢联带动作减少。四肢深、浅感觉无异常。四肢腱反射对称正常,病理征阴性。颈软,布氏征、克氏征均阴性。 

辅助检查:  (2012.04 北京天坛医院) 血、尿、便常规,甲状腺功能,维生素B12,叶酸,肝、肾功能,免疫全套,HIV抗体,梅毒抗体均无明显异常。 

血脂:低密度脂蛋白2.90mmol/L 。 

血同型半胱氨酸:17.3μmol/L。 

MMSE:22分 (中专)。 

MoCA:17分(中专)。 

改良的Hachinski评分:2分。

CDR:1分,轻度痴呆。 

黑质超声:黑质回声强度Ⅱ级。 

头MRI:脑萎缩,以海马为主,脑室扩大。 (2013.03 北京天坛医院) 

MMSE:19分 (中专)。 

MoCA:14分(中专)。 

改良的Hachinski评分:2分。  

CDR:2分,中度痴呆。 

黑质超声:黑质回声强度Ⅱ级。 

头MRI:额叶、顶叶及颞叶萎缩,以额叶、海马为主,脑室扩大。 (2013.08 北京天坛医院) 

MMSE:23分 (中专)。 

MoCA:18分(中专)。 

CDR:1~2分,轻中度痴呆。 

主要诊断: 阿尔茨海默病 

病例分析: 

一、定位诊断 

1.额叶、顶叶、颞叶及海马:患者表现为记忆力障碍、计算力差、时间和空间定向力障碍等多认知领域损害,精神行为异常,如被偷妄想、易激惹等。

查体:接触被动,怯生,记忆力、计算力减退,时间、空间定向障碍,头颅MRI提示额叶、顶叶及颞叶萎缩,以额叶及海马萎缩为主,故定位明确。 

2.黑质-纹状体通路:患者在疾病进展过程中出现右上肢不灵活,查体发现右上肢联带动作减少,可能累及黑质-纹状体多巴胺能通路。 

二、定性诊断 患者为老年女性,隐匿起病,慢性进展性病程。主要症状表现为近记忆力减退,计算力差,时间和空间定向力障碍等多认知领域损害,逐渐加重,并出现疑心重、重复语言、无目的性行为及性格改变等精神行为异常,严重损害患者的日常生活能力;MMSE、MoCA测评提示认知功能明显减退,CDR提示轻中度痴呆,头MRI发现额、顶、颞叶及海马萎缩,诊断阿尔茨海默病。

三、鉴别诊断  

1.血管性痴呆:也是痴呆的常见类型,急性或隐匿性起病,与发病相关的卒中史可有可无,病情呈阶梯样恶化,认知功能呈斑片状损害,人格相对保留,伴有局灶性神经系统体征。本患者高龄,既往有冠心病、高血压病等血管性因素,应进行鉴别。然而,本患者缓慢起病,进行性加重,以近记忆障碍为首发症状,并贯穿于整个病程中,逐渐出现多认知领域功能障碍,在疾病后期出现精神行为症状,与血管性痴呆不符。 

2.路易体痴呆:波动性认知功能障碍、帕金森综合征及生动的视幻觉是路易体痴呆的三主症。本患者虽有可疑的帕金森综合征,但认知功能障碍呈进行性加重,无波动性,并以记忆力减退为首发症状,逐渐出现多认知领域功能障碍及精神行为障碍,与路易体痴呆不符。 

3.帕金森病痴呆:帕金森病在发病1年后,多在10年后出现痴呆,与AD相比,帕金森病痴呆患者的执行功能障碍更加严重,常出现视空间功能缺损,而记忆力障碍相对较轻。本患者首先出现记忆力减退等认知功能损害,发病3年后方出现可疑的帕金森综合征的表现,与帕金森病痴呆不符。 

四、治疗 

1.患者入院后完善常规检查,对患者及家属进行宣教,防止走失、跌倒及摔伤等。 

2.进行认知相关量表,如MMSE、MoCA、CDR及改良的Hachinski等量表的评测,完成头核磁冠状位位、海马相及黑质超声等检查。 

3.继续口服美金刚10mg bid,尼麦角林10mg id,同时加用卡巴拉汀1.5mg bid起始,一周后逐渐加量,至3mg bid口服,改善认知功能。 

4.患者焦虑症状明显,加强心理沟通,并给予坦度螺酮10mg bid口服,改善焦虑。  

【参与人员】

【撰写者】

张巍|首都医科大学附属北京天坛医院