摘要 通过临床药师对造血干细胞移植用药的药学服务,探讨临床药师如何在临床治疗中发挥作用。临床药师在1例白血病复发后造血干细胞移植患儿的治疗过程中,与临床医师共同探讨治疗方案,监护患儿用药全过程,针对患儿出现的不良反应找到解决办法。临床药师帮助医师减少药物不良反应发生的风险,指导护士与患儿家长正确的给药、服药方法,在临床治疗过程中发挥了显著作用。临床药师通过药学监护,有效避免了不良反应的发生,保证了药物得以正常应用,对造血干细胞移植的成功起到重要作用。

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急性白血病是造血系统的恶性疾病,因为现如今室内装修污染严重等因素,儿童白血病的发病率正逐年增加,由于其疗程长、治疗费用高等特点,使家庭及社会的负担加重。目前10岁以下小儿白血病的发病率为3/10万~4/10万,其中急性B淋巴细胞白血病(ALL)在儿童白血病中占70%~85%之多。随着医疗水平的提高,目前国内ALL的缓解率已达90%,5年无病生存率达76%,大部分患儿可获得长期生存,但是仍有部分ALL患儿复发[1]。对于化疗不缓解或复发的患儿,由于其可能对多种化疗药物耐药或不敏感,临床治疗困难,死亡率高,故目前主张尽快进行造血干细胞移植(HSCT)。HSCT是一个复杂的系统工程,并发症的诊治是其成功与否的关键因素之一。随着人类淋巴细胞抗原不合和非血缘移植技术的广泛应用,HSCT后并发症的发生率上升,严重程度加重,使得HSCT并发症的诊治显得更为重要,并影响移植最终疗效与安全性[2]。该病例为1例ALL复发后进行HSCT的患儿。作为临床药师,在该患儿HSCT前后给予临床用药方面的帮助,并对患儿进行全程化的药学监护,体现了临床药师在促进药物合理应用和保护患儿用药安全方面的重大作用。

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病例介绍及主要治疗经过
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患儿,男,6岁6月,体重32 kg,于2013年7月于我院诊断为ALL(中危),给予VDLD诱导缓解治疗,CAM早期强化治疗,Mm巩固治疗,VDLD+CAM延迟强化治疗等方案化疗,期间查骨髓达完全缓解,脑脊液正常。后于2016年8月来我院复查,骨髓象提示ALL复发(高危)合并脑膜白血病,再次给予相关化疗及支持治疗,患儿家长同意进行HSCT治疗,开始骨髓配型工作。患儿于2016年12月骨髓配型成功,准备进行HSCT治疗。患儿于12月31日给予白消安(BU)+环磷酰胺(CTX)+兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)+依托泊苷(VP16)的移植前预处理方案,每日进行口腔护理,皮肤护理,温水坐浴,肛周护理等,于2017年1月8日给予异基因骨髓联合外周血造血干细胞移植,移植成功,在移植后预防并发症、感染疾病以及移植物抗宿主病(GVHD)的发生。期间,患儿应用了苯妥英钠预防癫痫,熊去氧胆酸预防肝静脉阻塞病(VOD),格拉司琼止吐,给予水化、碱化尿液及尿路保护剂美司钠预防出血性膀胱炎,地塞米松及地氯雷他定预防过敏反应,硝苯地平降压等治疗,并在移植后给予环孢素及吗替麦考酚酯免疫抑制治疗,以预防GVHD的发生。患儿于2017年2月7日出移植仓,共治疗39日,期间患儿状态良好,治疗顺利,未出现癫痫、肝静脉阻塞病、出血性膀胱炎等并发症。由于用药较多较复杂,临床药师给予临床医师提供药物合理应用及用药安全方面的帮助。

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临床药学监护点
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白消安的药学监护。白消安可用于HSCT前的预处理,其细胞毒作用主要表现在能杀灭骨髓中的造血祖细胞和多能干细胞[3]。通过查找相关资料发现,白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫,所以应预防性给予苯妥英钠。苯妥英钠可使白消安的血浆药-时曲线下面积(AUC)下降15%,而其他抗癫痫药物则可能使白消安血浆AUC升高,从而增加癫痫或VOD发生的风险,故常推荐年长儿童用苯妥英钠预防癫痫[4],并给予熊去氧胆酸预防VOD,以最大限度减少肝脏的并发症的发生率。VOD是HSCT后的严重并发症之一,大多在移植后3周内出现,以黄疸、肝大并肝区疼痛、体重增加和腹水为特征的临床综合征,发生率可达21%~54%,其严重程度差别很大,轻者呈自限性,重症可伴发多脏器功能衰竭甚至死亡[5]。预防性的使用熊去氧胆酸能够有效的降低VOD的发生率而不会引起一些主要的副作用,推荐临床使用[6]。另外,白消安的不良反应常见恶心呕吐,建议医师在第一次给予白消安之前给予止吐药格拉司琼片,并在整个治疗期间持续使用,这样可以明显地减少恶心呕吐的症状[4]。临床采纳上述建议,在治疗期间未出现癫痫及VOD,患儿有轻度的恶心呕吐症状,但可以耐受。

环磷酰胺的药学监护。环磷酰胺是一种免疫抑制剂,其从尿中排出,可损伤膀胱黏膜,引起出血性膀胱炎,尤其与白消安合用,体内谷胱甘肽和P450显著减少,两种药物体内代谢减慢,明显增加出血性膀胱炎的发生率。故使用环磷酰胺及白消安期间,提醒医师应充分水化、碱化尿液和强力利尿,同时给予尿路保护药美司钠。根据实用小儿血液病学,一般在给予环磷酰胺前4小时开始一直到停用后48~72小时大量静脉滴注,达3000~3500 ml/(m2·d),1/2张。同时给予5%碳酸氢钠80~100 ml/(m2·d),维持尿液pH7-8,静脉注射呋塞米每次1~2 mg/kg,保证平均尿量>150 ml/h,适当补钾,保持水钠平衡[7]。另外,由于环磷酰胺水溶液仅能稳定2~3 h,最好现配现用,提醒护士注意用药时间。通过合理的应用,患儿在治疗期间未出现出血性膀胱炎。

ATG的药学监护。ATG为一种移植用免疫抑制剂,主要作用是预防HSCT术后的急性和慢性GVHD。在静脉给药期间,需要密切观察患儿,及时发现可能的过敏反应,严格执行说明书中使用方法提示滴速的要求,是降低过敏反应等不良反应发生的关键。另外,糖皮质激素及抗组胺药也能有效的预防过敏反应的发生,建议医师在静脉输注ATG前使用地塞米松及地氯雷他定。说明书中要求将ATG用其自配的稀释液溶解粉剂后,再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液500 ml稀释,调节静脉滴注速度,总滴注时间不短于4 h。通过计算,建议护士将滴速调节到每分钟不超过30滴。ATG全身性不良反应有寒战、发热、心跳过速,呕吐和呼吸困难;局部不良反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎等。一旦发现上述不良反应,应减慢滴速或中断滴注至症状缓解。如果发生超敏反应,应立即终止滴注并永久性停止使用。通过查找相关资料发现,监测白细胞和血小板计数,可降低这类不良反应的发生并减轻其严重程度。当血小板计数<80*109 /L或白细胞计数<2.5*109 /L时,应考虑减量。当严重和持续的血小板降低(<50*109 /L)或白细胞减少(<1.5*109 /L),应中止治疗[8]。在患儿静点该药前,查血常规:血小板计数:133*109 /L、白细胞计数:2.5*109 /L,暂不需要调整剂量。患儿在静点ATG过程中出现一过性寒战、发热、体温38.2 ℃,医师给予物理降温后体温逐渐下降,寒战消失,此时建议护士减慢滴速至每分钟15-20滴。后再次出现寒战,体温升高38.7 ℃,建议护士暂时停药至症状缓解。在停药约10 min后,寒战消失,体温降至37.4 ℃,继续缓慢静点,后未再发生寒战、发热等症状。通过临床药师与医护之间的配合,患儿在静点ATG期间未出现严重的不良反应。

依托泊苷的药学监护。依托泊苷中含苯甲醇,苯甲醇可引起臀肌挛缩症,故禁用于儿童肌内注射,也不宜静脉推注及腔内给药(胸腔,腹腔或鞘内给药),建议静脉滴注,滴注速度不得过快,至少30 min。另外,依托泊苷在5%葡萄糖注射液中不稳定,可形成细微沉淀,应使用0.9%氯化钠注射液稀释后立即使用,稀释后浓度不超过0.25 mg/ml(溶液浓度越低,稳定性越大)。静脉用药时注意不要漏出血管外,提醒护士注意这些事项。在临床药师的合理建议下,治疗过程顺利,无不良反应发生。

免疫抑制剂的药学监护。在预处理后,需要给予环孢素免疫抑制治疗,患儿在用药前血压104/63 mmHg,但在用药后第2天患儿诉头痛、恶心,查血压138/90 mmHg,血压升高。医师咨询药师是否与用药有关,我们通过查找相关资料发现原因:环孢素可导致系统性高血压和肾毒性,且引起的高血压呈剂量依赖性,调整剂量是解决高血压的首选措施,但患儿目前刚刚给予环孢素治疗,贸然调整剂量可能会导致免疫抑制的治疗效果下降,医师不同意减少药物剂量,因此临床药师建议选择合适的降压药物积极对症治疗。对于环孢素引起的高血压,钙通道阻滞药被视为治疗环孢素相关性高血压的首选,因其对环孢素引起的肾毒性有保护作用[9],故建议医师选用钙通道阻滞剂硝苯地平降压。医师听取建议,给予硝苯地平降压治疗,治疗后第2天查血压104/64 mmHg,血压较之前下降,患儿未再出现头痛、恶心等症状。另外,环孢素若增加剂量和治疗时间,不良反应发生风险会增加,可能出现肾功能不全包括肾实质损害。因此,提醒医师在治疗过程中必须定期监测肾功能及血药浓度,一旦出现肾功能损伤、血药浓度过高或过低,需进行药物剂量的调整,防止不良反应发生或血药浓度过低导致疗效下降。医师采纳建议,每4~5天监测肾功1次,每周查一次血药浓度,治疗期间未出现肾功能损伤,血药浓度在正常范围内。另一种免疫抑制剂吗替麦考酚酯,在进食后服用可降低其血浆峰值近40%,故告知家长给予患儿空腹服药,以增加药物疗效。

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结语
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该患儿为我院成功造血干细胞移植的患儿,用药较多较复杂,需要详细查找每种药不良反应、禁忌证、药物相互作用等。在患儿用药治疗期间,临床药师帮助医师减少药物不良反应发生的风险,指导护士正确的给药方法,以及指导患儿家长正确的服药方法等,有效避免了癫痫、VOD、出血性膀胱炎等不良反应的发生;在出现寒战发热及高血压等不良反应时,通过医师与临床药师的协同合作,找到解决办法并最终避免了并发症的持续发生,保证了药物得以正常应用;对造血干细胞移植的成功起到重要作用,进一步证明临床药师是保证临床治疗必不可少的一环。

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参考文献
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[1] 黄绍良,陈纯,周敦华.实用小儿血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2013:185.

[2] 黄绍良,陈纯,周敦华.实用小儿血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2013.548.

[3] 郑萍,刘世霆,李春富,等.白消安在儿童和成人造血干细胞移植预处理患者体内的药动学研究[J].中国药学杂志 .2013,48(13):1088-1093.

[4] 胡仪吉.中国国家处方集:儿童版[M].北京:人民军医出版社,2013:306.

[5] 吴学东,刘华颖,何岳林.熊去氧胆酸预防重型地中海贫血移植后肝静脉闭塞病[J].实用医学杂志.2009,25(22):3867-3869.

[6] Essel J H,Schroeder M T,Harman G S,etal.Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of ailogeneic bone marrow transplantation[J].Ann Intern Med,1998,128(12 Pt 1):975-981.

[7] 黄绍良,陈纯,周敦华.实用小儿血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2013:556-558.

[8] 胡仪吉.中国国家处方集:儿童版[M].北京:人民军医出版社,2013.285-286.

[9] Rodicio J L.Calcium antagonists and renal protection from cyclosporine nephrotoxicity: long-term trial in renal transplantation patients[J].J Cardiovasc Pharmacol,2000,35(3 Suppl 1):7-11.

作者简介

赵志超 男,药师,毕业于哈尔滨医科大学,现为哈尔滨市儿童医院临床药学血液科临床药师。E-mail:hades001x@163.com

唐淑含 硕士,毕业于沈阳药科大学,哈尔滨市儿童医院临床药学部负责人。主要从事儿科药学。

通信作者简介

金彦 女,主任药师,现任哈尔滨市儿童医院临床药学部主任,哈尔滨市儿童医院临床药学培训基地负责人。E-mail:15945189268@126.com