夯实基础 | 罕见病——先天性纯红细胞再生障碍性贫血

【标准名称】：先天性纯红细胞再生障碍性贫血

【英文名称】：Diamond-Blackfananemia；inheritedpurered cell aplasia anemia

【别名】：Diamond-Blackfan贫血；Blackfan-Diamond贫血

【缩写名】：DBA

先天性纯红细胞再生障碍性贫血，又称Diamond-Blackfan贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA），是指婴儿及早期儿童贫血伴外周血网织红细胞及骨髓红系前体细胞缺乏，为先天性骨髓衰竭性疾病。 本病曾于1936年被约瑟夫（Joseph）描述为“红系造血衰竭”，1938年被Diamond 和Blackfan描述为“先天性低增生性贫血”。1951年盖瑟首次报道一例糖皮质激素治疗有效患者，Diamond及其同事报道了一系列接受了治疗的患者资料。遗传性研究从一部分DBA患者中发现了一个致病的突变基因。迄今已报道了成百例病例且发表了许多优秀的综述。 尽管该病由约瑟夫首次报道，但一直以来被称为Blackfan-Diamond 贫血或 Diamond-Blackfan贫血。其血液学特点为巨幼红细胞性贫血、网织红细胞数减少，骨髓增生活跃，粒系、巨核系细胞增生正常，而红系细胞明显缺乏。DBA发病率在欧美国家为（5～7）/百万，日本2010年DBA发病率为12/百万，国内尚无DBA发病率的相关统计结果。约90%DBA患儿＜1岁发病，30%～50%患儿合并除生长发育迟缓以外的躯体畸形。Vlachos等进行临床队列研究证实，与其他先天性骨髓衰竭性疾病相同，DBA患儿恶性肿瘤发病率高于健康个体。

典型的家系属于常染色体显性遗传或较少见的常染色体隐性遗传。散发病例最为常见。回顾性研究可能发现在患者父母的一方或其他并无贫血表现的亲属中存在轻微的血液学或生化检查异常或基因异常。

Diamond-Blackfan贫血一直以来以红系前体细胞数量减少﹝红细胞集落生成单位(CFU-E)和红细胞爆裂型集落生成单位(BFU-E) ﹞为特征。

细胞培养分析结果表明，早期的相对不依赖红细胞生成素的红系造血正常；主要缺陷发生在晚期依赖红细胞生成素的红系扩增及成熟过程。晚期红系的分化缺陷与巨红细胞的特征表现及血红蛋白F表达增加相一致。

诊断时患者贫血程度可有高度差异。贫血可表现为大细胞性或正细胞性贫血。网织红细胞显著减少。骨髓通常表现为红系前体细胞缺乏，可有少量呈明显“成熟阻滞”的巨幼样变早期红细胞。血小板计数正常或升高。白细胞正常或轻度降低。中性粒细胞数常随年龄增长而下降，成年患者偶可出现严重粒细胞缺乏而易出现致命性感染。约75%患者红细胞腺苷脱氨酶水平升高，该酶升高也可出现于其他再生不良性贫血的儿童。血清促红细胞生成素、血清铁及总铁结合力升高。多次输血后可有铁蛋白水平升高，如不接受铁螯合剂治疗，患者可出现铁超负荷。

一线治疗是皮质类固醇激素，50%〜75%患者有效，一旦达到最好疗效就应缓慢减量，直到找到最小维持剂量。对于激素无效或需要过高的维持剂量的患者，浓缩红细胞输注治疗为主要手段。但是要注意长期红细胞输注引起的铁过载，应适当采取去铁治疗。由于皮质激素能够治疗本病，干细胞移植仍存在争议。

支持治疗为红细胞输注。以往铁超负荷导致的脏器损伤是主要的死亡原因。为避免输血性含铁血黄素沉着症，应尽早开始铁螯合剂治疗。输注红细胞时应去除白细胞以避免发生异源性免疫反应。红细胞输注通常需维持血红蛋白水平于70〜90g/L而消除症状和保证正常生长及性发育。

糖皮质激素治疗有效的预测因素包括发病时年龄大、家族史和血小板计数正。低龄发病及早产与持续红细胞输注依赖相关。尽管糖皮质激素治疗本病的机制不明，毒副作用大，治疗反应也难以预期，但大多患者应用糖皮质激素治疗都有效。

本病一旦确诊就应给予泼尼松治疗，剂量为每日2mg/kg，分3〜4次服用。大多数患者治疗后1〜4周可出现网织红细胞反应，后可出现血红蛋白水平上升。一旦血红蛋白水平达到90〜100g/L，就可通过减少每日用药次数来非缓慢地减少糖皮质激素剂量。当减至每日一次后，可采用隔日用药方案。

通来说，持续糖皮质激素治疗可避免发生严重贫血。维持剂量可很小﹝每日0.25~0.5mg/（kg∙d）﹞。虽然某些患者可耐受完全停止泼尼松治疗，但很多患者出现复发且大多数对治疗有反应者出现激素依赖。治疗反应的表现不一，有的迅速缓解明显治愈，有的治疗有效但多年后复发。相反，在治疗失败多年后再次试用糖皮质激素可有效。糖皮质激素治疗有效与较好的生存率密切相关，服用小剂量泼尼松治疗患者及极少数自发缓解者预期可正生活。长期服用大剂量泼尼松可出现显著的毒性作用，包括生长延迟、库欣面容、水牛背、骨质疏松症、髋关节无菌性坏死及骨折、糖尿病、高血压及白内障。红细胞输注伴铁螯合剂治疗效果要优于大剂量激素维持治疗者。

成功的异基因干细胞骨髓移植可治愈本病，但该疗法未广泛应用于治疗有效的儿童。由于考虑到异基因干细胞移植相的不良反应发生率及死亡率，多数患者到疾病晚期，在大量输血、铁超负荷和产生同种异体免疫后才接移植。尽管存在诸多不良预后因素，首次报道的19例移植患者中15例在移植后存活了 5个月至数年。欧洲和日本报道的统计生存率也与此类似。无亲属系捐献者的骨髓干细胞或脐血干细胞移植的成功率较低。有一例儿童患者移植完全成功后仍出现了纯红再障的复发。

其他治疗方法包括白细胞介素(IL-3)、大剂量甲泼尼龙、环孢素及其他免疫抑制剂以及metoclopropamide诱导泌乳素治疗，虽经初步研究取得满意结果，但仍未被广泛受。体外基因转染可纠正RPS19基因（核糖体蛋白编码基因）突变细胞的功能。在动物模型中，被纠正的细胞在体内表现出红系造血改善和体内生存优势，为基因治疗提供了可能性。

充血性心力衰竭，输血性含铁血黄素沉着症。

遗传性纯红再障若不治疗可致命，死因为严重贫血及充血性心力衰竭。以往铁超负荷导致的脏器损伤是主要的死亡原因。需输血及应用铁螯合剂治疗患者的中位预期寿命为30〜40岁。疗效略差者与依从性差及铁超负荷所致的心脏及肝脏疾病有关。由于生存期较长，本病晚期发展为白血病的风险较高。波士顿儿童医院随访的76例患者中，4例死于急性髓系白血病，相对危险度较预期高200倍。

文字来源——临床诊疗知识库

http://lczl.med.wanfangdata.com.cn/Home/DiseaseDetail?Id=JB25673 

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