国家卫生健康委员会等五部委联合制定的《第一批罕见病目录》正式发布，共有121种疾病被收录其中。本周小编带大家了解，其中神经内科疾病——肝豆状核变性
肝豆状核变性于1911年首先由Wilson报道，是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，发病率约为l:50 000，发病年龄3～60岁，以7～12岁最多见，男女发病率相等。其特点是铜沉积在肝、脑、肾及角膜等组织，以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环（K-F环）为其临床特征。
【标准名称】：肝豆状核变性
【英文名称】：degeneration of the liver
【疾病代码】：E83.001
【别名】：威尔逊病（Wilson's Disease）
【缩写名】：HLD
【分类】：神经内科
发病机制
目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因，ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量的铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病[1]。但ATP7B酶是怎么突变致病的还不清楚。
肝豆状核变性的病理表现为大量的铜沉积于脑织、肝胞、肾织、角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，范围逐渐扩大。电镜下可见肝胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化。
诊断
临床主要表现神经、精神症状、肝脏症状、眼部异常及其他。
1.神经症状
（1）锥体外系症状 表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表情，静止性、意向性或姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态等。
（2）小脑损害：共济失调，语言障碍。
（3）椎体系损害：腱反射亢进，病理反射和假性延髓麻痹等。
（4）下丘脑损害：肥胖，持续高热及高血压，癫痫发作较少见。
2精神症状
主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等，少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等。
3.肝脏症状
（1）非特异性慢性肝病症状群：倦怠，无力，食欲不振，肝区疼痛，肝大或肝缩小，脾肿大及脾功能亢进，黄疸，腹水，蜘蛛痣，食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。
（2）10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者呈现无症状性肝、脾肿大，或仅转氨酶持续升高，极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。
4.眼部异常
位于角膜与巩膜交界处的K-F环，呈绿褐色或金褐色。
5.其他
可有皮肤色素的沉着，肾小管重吸收障碍，肾小管酸性中毒等。
1.血清CP及血清铜氧化酶活性测定:是肝豆状核变性重要的诊断依据。
(1)血清铜蓝蛋白测定：肝豆状核变性患者血清CP＜0.2g/L（正常值0.26～0.36g/L），甚至为零。
(2)肝豆状核变性患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度（正常值0.2～0.532光密度）。
2.微量铜测定
(1)血清铜测定:正常人为14.7～20.5mmol/L，90%的肝豆状核变性患者血清铜降低。
(2)尿铜测定: 24 h尿铜可间接反映血清非CPN结合铜的水平。一般有临床症状的WD患者。其24h尿铜>100μg。大部分实验室以24h尿铜>40μg作为诊断WD的指标。
(3)肝铜量测定:是诊断肝豆状核变性金标准，由于难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，正常肝铜含量50μg/g干重，WD患者多为250μg以上/g干重。、
清铜和尿铜水平对于wD虽不具单独诊断意义，必须结合临床症状和其他生化指标综合诊断，但它们却是诊断本病的重要参考指标，尤其在治疗方面，及时监控尿铜排出量具有指导意义[2]。
3.肝肾功能检查:某些肝豆状核变性患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同程度肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出现血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。
1.骨关节X线检查：约96%肝豆状核变性患者骨关节X线异常，双腕关节最常受损，表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化等。
2.神经影像学检查：CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值，肝豆状核变性的脑MRI特征对称性基底节区和脑干长T1长T2信号，铜沉积多者出现短T2信号[3]。
3.正电子发射断层扫描（PET）：肝豆状核变性患者可显示脑局部葡萄糖代谢率（rCMRG）降低，豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变，对肝豆状核变性早期诊断颇有价值[4]。
(1)肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
(2)脑型：①金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。(3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
(4)混合型：以上各型的组合。
1.肝脏损害：与各种急性或慢性肝炎、肝硬化等鉴别。
2．神经系统损害：与帕金森合征、舞蹈病、其他椎体外系疾病、脑干病变、脑炎等鉴别。
3.精神症状：与精神分裂症、躁狂症、抑郁症等鉴别。
4.肾脏损害：与急慢性肝炎、肝肾合征等鉴别。
5.骨关节损害：与风湿性关节炎、类风湿性关节炎等鉴别。
治疗
减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。
低铜饮食:应该避免食用含铜丰富的食物，例如动物肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、克力等，以减少铜的摄入，使每日铜摄入低于1.5mg。避免使用铜制食具和炊具。此外，高氨基酸、高蛋白饮食促进尿铜。
药物治疗
1.铜络合剂
（1）D-青霉胺：是目前最常用的药物，剂量为每日20mg/kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，通常在治疗第1年内要求每日尿铜排出量＞2mg。一般在服药数周后神经系统症状可见改善，而肝功能好转则常需经3～4个月治疗。必要时可短期合并应用糖皮质激素治疗。因青霉胺可能拮抗维生素B6的作用，故应同时补充维生素B6每日约25mg，以避免维生素B6缺乏。服青霉胺期间应定期随访，并检查血象、尿常规、红细胞沉降率等变化[5]。
（2）三乙烯四胺：不良反应较轻，但效果不如青霉胺，适用于不耐受青霉胺者。
2.锌剂：锌制剂与铜离子结合后可减少肠铜吸收。常用者为硫酸锌或醋酸锌，后者胃肠反应较少，每日口服量以相当于50mg锌为宜，分2～3次，餐间服用。
3.硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收。20～40mg口服，3次/日。
4.三乙基四胺：成人1.2g/d，不良反应小，用于青霉胺严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵[6]。
美国一项回顾性研究显示，HLD患者行原位肝移植术后，患者及移植物的长期存活率都显著高于因其他指征行肝移植者，且年轻患者的预后较年长者佳，对于合并严重脾功能亢进的 HLD患者，脾切除及贲门周围血管离断术能迅速提高患者的白细胞与血小板，防止继发感染，使驱铜治疗得以继续进行，且不妨碍以后肝移植的实施，甚至可能延长等待的时间。另外，脾切除保证了有效的肝血流灌注，有利于肝细胞再生，而部脾动脉介入栓塞术更具有创伤小、安全性高、并发症少、术后恢复快的优点，这可能为今后 HLD 合并脾功能亢进患者提供一个更优的治疗选择[7]。
其他治疗
1.对症治疗：肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L-dopa；精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力减退可用促智药。无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用肝泰乐、肌苷及维生素C等。
2.中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对肝豆状核变性(WD)有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。
1.肝豆状核变性并发高血糖
(1)铜沉积胰腺组织造β细胞受损，使胰岛素分泌减少，体内胰岛素绝对或相对不足。
(2)因肝功能异常，血的葡萄糖浓度升高时，肝脏不能迅速将葡萄糖合为肝糖原储存起来。
2. 肝豆状核变性伴肾损害时甲状腺功能改变
由于铜在甲状腺实质的沉积干扰了碘与甲状腺球蛋白前体的结合，造甲状腺素的合减少，引起甲状腺功能的低下。
3.神经症状的并发症：如吞咽困难、饮水反呛等，特别是长期卧床的患者更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。
4.其他：出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。
少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。
对于本病的各型病例，治疗越早，预后越好。早期治疗可使症消失，维持正常健康态。对于症前病例行治疗，可以预防发病。本病如不经治疗，以肝病症开始的患儿，常死于肝功能不全；当出现神经系统症以后仍不治疗，多在数年内恶化，死亡。肝、脑、肾症都很严重的病例，治疗效果较差。
随访
。
防治肝豆状核变性应及早确诊，早期行驱铜治疗。
疑难病例
患者甲，男，17岁，主因“言语不清、口角流涎2年，肢体抖动、强直1年余，加重3月”以“锥体外系综合征，肝豆状核变性”收入院。临床表现：2年前无明显诱因逐渐出现言语不清表现为吐字不清，并于情绪激动时出现口角流涎，未治疗。1年余前逐渐出现双足拇趾不自主抖动，伴有记忆力下降，学习成绩下降，给予“谷维素”口服，效果差。10月前逐渐出现右手抖动，伸手持物时出现，紧张时加重，睡眠后消失，逐渐累及右下肢并感肢体僵硬、无力，行走启动困难，转弯变慢，步幅变小，前冲步态，外院诊断为“肝豆状核变性”给予青霉胺62.5mg bid、葡萄糖酸锌10ml tid、辅酶Q10 10mg tid、维生素B6。同时逐渐出现性格改变，易激怒。增加安坦剂量为2mg bid ，症状无改善。加服美多芭62.5mg tid，效果差，10天后停服。增加金刚烷胺100mg qd，效果仍差。查体阳性体征：构音障碍，双侧角膜可见K-F环，右上肢肘关节、腕关节，掌指关节除示指及小指外均屈曲内收，伸直不能，成铅管样强直。左上肢及双下肢肌张力齿轮样增高。左侧指鼻试验、双侧跟膝胫试验欠稳妥，右侧指鼻试验不能配合完成。行走身体前倾，步幅变小，前冲步态，双上肢屈曲内收，后拉试验阴性。四肢腱反射(++)。辅助检查：24小时尿铜:3.514μmol/l；血生化：ALT 21U/L，AST21U/L，GGT 30U/L，铜蓝蛋白<0.1g/L，血清铜6.0μmol/L，腹部彩超：慢性肝损害可能。
疾病相关文献推荐：
[1]梁启新,徐余兴,郭旗.手术治疗肝豆状核变性并脾功能亢进的疗效评价[J].安徽医药,2015,(1):104-105,106.
[2]曹海霞,范建高.欧洲儿童肝豆状核变性诊疗推荐意见简介[J].实用肝脏病杂志,2018,21(4):502-504.
[3]江增宏,杨任民,胡纪源.肝豆状核变性内分泌HPA轴功能研究[J].包头医学院学报,2018,34(9):22-24,39.
[4]赵亮涛,金侨英,朱嘉睿,王晋,杨明轩,徐丁,王凡,朱宏文.两例肝豆状核变性家系的基因诊断及遗传咨询[J].兰州大学学报（医学版）,2018,44(3):1-7.
[5]程然,李怡婧,方舒,徐小元,万华.以肝病为首发表现的成人肝豆状核变性1例报告[J].临床肝胆病杂志,2018,34(3):607-609.
文字来源——临床诊疗知识库
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