【标准名称】百草枯中毒
百草枯（PQ），又名野火、 “克芜踪”，是具有有机杂环类速效触杀作用和一定内吸作用除草剂，口服百草枯中毒后死亡率很高，可达90%以上，目前尚无特效治疗方法，已被20余个国家严格限制使用。
误服或自服百草枯引起急性中毒，已成为农药中毒致死事件的常见病因。
PQ毒性较强，经口参考致死量约为3g，其20%溶液口服致死量儿童约4.5ml，成人为10~20ml。
1．局部作用：口服中毒时可引起消化道、口腔、咽喉部糜烂、出血；经皮肤吸收可引起皮肤的红肿、糜烂；经呼吸道中毒可引起呼吸道的糜烂、出血。百草枯中毒(PQP)常因多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)MODS而迅速死亡，小剂量中毒常引起迟发性肺纤维化，最终死于呼吸衰竭。
2．全身作用
（1）PQ引发MODS机制。
1）自由基作用：进入组织的PQ先被还原型辅酶Ⅱ(NADPH)转化为PQ+，PQ+再与氧作用产生超氧离子(O<sub>2</sub><sup>+</sup>)，在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下，O<sub>2</sub><sup>+</sup>转变为过氧化氢(H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>)，在铁催化下迅速形成OH<sup>－</sup>。OH<sup>－</sup>是较O<sub>2</sub><sup>+</sup>更强的氧化剂，可引起脂质过氧化等一系列连锁反应，生成更多的自由基。同时PQ+与H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>，在铁存在的情况下也能作用产生OH<sup>－</sup>，在细胞内或细胞之间引起氧化性损伤。 通过产生自由基，间接使体内巯基化合物、SOD含量减少，影响机体的抗氧化作用，诱导脂质过氧化反应，使蛋白质交联、失活。通过氧化反应直接损害主要细胞成分，包括对DNA的直接损伤，最终导致一系列病理变化。
2）细胞内钙稳态失衡。
钙超载与以下因素有关：
①大量的氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使细胞膜受损，通透性增高，钙通道开放，细胞外钙顺浓度梯度大量内流；
② 膜上Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup> ATP酶失活，可使细胞内Na<sup>+</sup>浓度升高，Na<sup>+</sup>-Ca<sup>2+</sup>交换增强；
③线粒体膜流动性的降低可导致氧化磷酸化功能受损，ATP生成障碍，使胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，不能摄取和排出细胞质中过多的钙，致使细胞质中游离钙浓度增加；钙超载通过以下途径加重细胞损害：
a.抑制ATP的合成，加速ATP分解，使细胞能量缺乏；
b.可使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基和其他自由基生成；
c.改变细胞内蛋白质的功能，激活蛋白酶，破坏细胞膜及细胞骨架，使细胞膜的通透性升高，更多的钙离子大量内流；
d.细胞质中过多的钙最终形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构及功能破坏。
3）炎性介质的释放：PQ有强烈的刺激和腐蚀作用，可造成机体一系列应激反应，刺激神经、内分泌和免疫系统释放大量炎性介质，参与了急性百草枯中毒后MODS的发病过程，并与其损伤程度密切相关。
4）影响能量的合成和利用：PQ导致还原型辅酶Ⅱ（NADPH）大量氧化消耗，干扰呼吸链电子传递，影响生物氧化磷酸化，使能量合成减少直至停止，引起细胞衰竭。晚期肺纤维化导致机体严重缺氧，加重脏器损害。
（2）PQ致肺纤维化机制
1）肺部具有胺类物质转运系统：PQ的结构与多胺相似，通过细胞膜对双胺和聚胺类物质的主动转运机制，可被肺泡Ⅰ型细胞和肺泡Ⅱ型细胞主动摄取和蓄积；同时由于肺含氧丰富，促进其氧化性损害，故肺脏受损最突出且严重。PQ口服吸收后，主要蓄积在肺和肌肉中，排泄缓慢，因此毒性作用可持续存在，导致肺纤维化逐渐形成。
2）炎症反应在肺纤维化中的作用：一方面破坏Ⅰ型胶原和肺泡壁，影响病变的可逆性，另一方面诱导成纤维细胞增生最终形成肺间质纤维化。PQP早期肺内有中性粒细胞的浸润、积聚，并释放大量氧化物，加重氧自由基的损伤作用，引起肺水肿、胸腔积液。
3）基质金属蛋白酶(MMPs)在肺纤维化中的作用：有研究发现，在PQP中，不同阶段 MMPs有着不同的变化，其中胶原酶和金属蛋白酶的组织抑制物(TIMP)之间的不平衡，过度的凝胶分解活性和肺泡上皮凋亡共同参与了肺纤维化的产生。多种促纤维化因子如胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)、转化生长因子-β(TGF-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等是肺纤维化起动和发展的重要调节因子，MMPs可通过介导上述促纤维化因子的激活和释放而在肺纤维化病变的进程中发挥重要作用。
立即判断百草枯中毒诊断是否明确，同时需排除其他毒物中毒的可能性。
立即给予泥浆水500ml口服，有条件的可同时给予催吐、导泻、洗胃、灌肠、利尿等处理。
应该选择转送到能24小时对患者进行影像学检查和实验室辅助检查，并可进行催吐、导泻、洗胃、灌肠、利尿等急诊处理的医疗机构。中、重度百草枯中毒患者应立即送往开设有急诊ICU、能进行血液灌流及血液滤过的医疗机构。
临床常见百草枯中毒多为自服或误服，经消化道吸收，注射途径极为少见。完整皮肤能够有效阻止百草枯的吸收，但长时间接触、阴囊或会阴部被污染、破损的皮肤大量接触，仍有可能造成全身毒性。
1.经口百草枯中毒：口腔烧灼感，口腔、食管黏膜糜烂、溃疡、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚至呕血、便血，严重者并发胃穿孔、胰腺炎等；部分患者出现肝脏肿大、黄疸和肝功能异常，甚至肝功能衰竭。可有头晕、头痛，少数患者发生幻觉、恐惧、抽搐、昏迷等中枢神经系统症状。肾损伤最常见，表现为血尿、蛋白尿、少尿，血BUN、Cr升高，严重者发生急性肾功能衰竭。肺损伤最为突出也最为严重，表现为咳嗽、胸闷、气短、发绀、呼吸困难，查体可发现呼吸音减低，两肺可闻及干湿啰音。大量口服者，24小时内出现肺水肿、肺出血，常在数天内因急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)死亡；非大量摄入者呈亚急性经过，多于1周左右出现胸闷、憋气，2～3周呼吸困难达高峰，患者常死于呼吸衰竭。少数患者发生气胸、纵隔气肿、中毒性心肌炎、心包出血等并发症。
2.局部接触致百草枯中毒：临床表现为接触性皮炎和黏膜化学烧伤，如皮肤红斑、水疱、溃疡等，眼结膜、角膜灼伤形成溃疡，甚至穿孔。长时间大量接触可出现全身性损害，甚至危及生命。
3.注射途径致百草枯中毒：经血管、肌肉、皮肤等注射百草枯者罕见，但临床表现凶险，预后差。
1.检查
（1）胸部CT：视中毒程度不同而表现各异，极重度中毒以渗出为主，数天内即可侵犯全肺野；轻度中毒者仅表现为肺纹理增多、散发局灶性肺纤维化、少量胸腔积液等，随时间迁移，病灶可完全吸收；中重度中毒呈渐进性改变，中毒早期（1周内）表现为肺纹理增粗、叶间裂增宽、渗出性改变或实变，以肺底及外带为主，可有胸腔积液。中毒后1～2周为快速进展期，呈向心性进展，肺渗出样改变或毛玻璃样改变范围迅速扩大，如不能终止，可侵犯全肺，最终死于严重缺氧。存活者往往在中毒10天左右肺部病灶进展自动终止，以后肺部病变逐渐吸收，数月后可完全吸收，不留任何后遗症。
（2）动脉血气分析：可表现为低氧血症、代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒等。
（3）心电图：表现为心动过速或过缓、心律失常、Q-T间期延长、ST段下移等。
（4）血、尿百草枯含量测定：可评估病情的严重程度和预后，但目前国内尚无统一的检测标准。
（5）其他：白细胞计数升高、发热，也可出现贫血、血小板减少等。
2.诊断：根据有百草枯服用或接触史、临床表现特点和实验室检查等，可做出急性百草枯中毒的临床诊断。还应注意如下事项：
（1）血液、尿液百草枯浓度测定可明确诊断并帮助判断预后，但随着时间推移，血、尿百草枯浓度逐渐减低甚至难以测出。
（2）百草枯接触史明确，特别是口服途径，即使临床症状轻微，没有毒检证据，诊断仍能成立；毒物接触史不详，血、尿中检出百草枯，即使临床表现不典型，诊断也仍然成立。
（3）患者出现典型临床表现，即早期化学性口腔炎、上消化道刺激腐蚀表现，肝和（或）肾损害，随后出现肺部损伤，而毒物接触史不详又缺乏血、尿毒检证据，可诊断为疑似百草枯中毒。
3.根据服毒量早期可做如下分型
（1）轻型：百草枯摄入量<20mg/kg，患者除胃肠道症状外，其他症状不明显，多数患者能够完全恢复。
（2）中-重型：百草枯摄入量20～40mg/kg，患者除胃肠道症状外可出现多系统受累表现，1～4天出现肾功能、肝功能损伤，数天至2周内出现肺部损伤，多数在2～3周死于呼吸衰竭。
（3）暴发型：百草枯摄入量>40mg/kg，严重的胃肠道症状，1～4天死于多器官功能衰竭。
临床尚无急性百草枯中毒的特效解毒药物，对其救治仍处于探索中。尽早采取措施清除进入体内的毒物是成功救治急性百草枯中毒的基础。
1.阻断毒物吸收：主要措施有催吐、洗胃与吸附、导泻、清洗等。
（1）催吐、洗胃与吸附：可刺激咽喉部催吐，争分夺秒洗胃。洗胃液首选清水，也可用肥皂水或1%～2%碳酸氢钠溶液。洗胃液不少于5L，直到无色无味。上消化道出血可用去甲肾上腺素冰盐水洗胃。洗胃完毕注入吸附剂—15%漂白土溶液。
（2）导泻：用20%甘露醇、硫酸钠或硫酸镁等导泻，促进肠道毒物排出，减少吸收。患者可连续口服漂白土或活性炭2～3天，也可试用中药（大黄、芒硝、甘草）导泻。
（3）清洗：皮肤接触者，立即脱去被百草枯污染或呕吐物污染的衣服，用清水和肥皂水彻底清洗皮肤、毛发，不要造成皮肤损伤，防止增加毒物的吸收。百草枯眼接触者需要用流动的清水冲洗15～20分钟，然后专科处理。
2.促进毒物排出
（1）补液利尿：百草枯急性中毒者都存在脱水症状，适当补液联合静脉注射利尿剂有利于维持循环血量与尿量[1～2ml/（kg·h）]，对于肾功能的维护及百草枯的排泄都有益。需关注患者的心肺功能及尿量情况。
（2）血液净化：血液灌流（HP）和血液透析（HD）是清除血液循环中毒物的常用方法，用于百草枯中毒，尚存争议。建议HD只用于合并肾功能损伤的百草枯中毒患者。至于HP，推荐口服百草枯中毒后应尽快行HP，2～4小时开展效果好，根据血液毒物浓度或口服量决定一次使用一个或多个灌流器，再根据血液百草枯浓度决定是否再行HP或HD。
3.药物治疗：临床应用的药物主要是防治靶器官肺的损伤，常用药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化剂等。
（1） 糖皮质激素及免疫抑制剂：早期联合应用糖皮质激素及环磷酰胺冲击治疗对中重度急性百草枯中毒患者可能有益，建议对非暴发型中、重度百草枯中毒患者进行早期治疗，可选用甲泼尼龙、氢化考的松、环磷酰胺。 其他如环孢霉素A、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、秋水仙碱、长春新碱等也有效，尚需循证医学证据。
（2） 抗氧化剂：抗氧化剂可清除氧自由基，减轻肺损伤。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、金属硫蛋白（MT）、维生素C、维生素E、褪黑素等治疗急性百草枯中毒，在动物实验有一定疗效，临床研究未获得预期结果。
（3） 其他药物：蛋白酶抑制剂乌司他丁、非甾体抗炎药水杨酸钠及血必净、丹参、银杏叶提取物注射液等中药制剂，对急性百草枯中毒的治疗仍在探索阶段。
4.支持对症治疗
（1）氧疗及机械通气：急性百草枯中毒应避免常规给氧。基于对百草枯中毒毒理机制的认识，建议将PaO<sub>2</sub><40mmHg（5.3kPa）或ARDS作为氧疗指征。尚无机械通气增加存活率的证据，若有条件行肺移植，机械通气可延长患者存活时间。
（2）抗生素的应用：急性百草枯中毒可导致多器官损伤，使用糖皮质激素及免疫抑制剂可预防性应用抗生素，推荐使用大环内酯类，该类药物对防治肺纤维化有一定作用。有感染证据者，应立即应用强效抗生素。
（3）营养支持：急性百草枯中毒因消化道损伤严重而禁食者，注意肠外营养支持，必要时给予深静脉高营养。肠内、肠外营养支持对急性百草枯中毒预后影响有待探讨。
（4）对症处理：对呕吐频繁者，可用5-羟色胺受体拮抗剂或吩噻嗪类止吐剂控制症状，避免用胃复安等多巴胺拮抗剂，因为药物有可能减弱多巴胺对肾功能的恢复作用。对腐蚀、疼痛症状明显者，用镇痛剂如吗啡等，同时使用胃黏膜保护剂、抑酸剂等。针对器官损伤给予相应的保护剂，并维持生理功能。
5.其他治疗：放射治疗能控制肺纤维原细胞的数量，降低纤维蛋白产生，无证据表明此法能降低病死率。肺移植用于重度呼吸功能不可逆性衰竭患者，国外有成功的报道。
6.监测与随访：为评估病情和判断预后、指导治疗，具备条件时，应进行以下监测。
（1）患者就诊时立即抽血送检百草枯浓度，以后每3天监测一次，如已无百草枯，可停止检测。
（2）每日测尿百草枯半定量，晨起尿检，每日一次，直到阴性。
（3）同时查血尿常规、肝肾功能、心肌标记物、动脉血气分析、胸片（或肺CT）等，应在就诊后12小时内完成，必要时随时监测，直到病情好转。
由于百草枯的肺损伤特点，存活者应进行至少半年的随访，注意复查肺、肝、肾功能。鉴于糖皮质激素和免疫抑制剂可出现感染、骨坏死等副作用，用前应向家属告知。
1.服毒量是急性百草枯中毒预后最重要的影响因素。毒物清除时间及急救措施（包括催吐、洗胃等）也可影响其预后。患者空腹服毒，血白细胞计数增高明显，肝、肾功能障碍及代谢性酸中毒、肺损伤出现较早，特别是服毒24小时内出现者预后不良。
2.以下情况不一定引起严重危害：食用了喷洒过百草枯稀释液的植物；服用了喷洒过百草枯的土壤；误服喷雾器喷出的百草枯稀释液。
起病2周后，评估患者脏器功能。如患者无脏器功能不全，且无进行性脏器功能损害加重，可考虑出院，门诊随诊。
加强基层医务人员对急性百草枯中毒的早期诊治培训。加强百草枯产品监管，监测加入恶臭剂和致吐剂合格，减少误服后吸收，降低浓度，降低危害程度。未用完的百草枯溶液，要及时回收加强保管，避免高危人群接触或误服。
黎敏|海南省人民医院
石汉文|河北医科大学第二医院
内容来源——临床诊疗知识库
