近日，国家卫生健康委员会组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定发布了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，此指南是我国第一部关于罕见病的诊疗指南。该指南由全国近百位专家编写、八十余位权威专家审稿，由赵玉沛任名誉主编。本周小编带大家了解，其中皮肤性病科疾病——遗传性大疱性表皮松解症
【标准名称】：遗传性大疱性表皮松解症
【英文名称】：hereditary epidermolysis bullosa
【疾病代码】：Q81
【别名】：表皮溶解性大疱；科布内病；科布内氏病
【缩写名】：EB
【分类】：皮肤性病科
概述
大疱性表皮松解症（hereditary epidermolysis bullosa），又名半桥粒大疱性表 皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症，是一大类机械性大疱性皮肤病。其临床特 征是皮肤或黏膜受到轻微外伤或摩擦后出现皮肤水疱。致病机制是表皮角蛋白或 真表皮间锚定蛋白的基因缺陷导致的皮肤结构改变。其临床特点包括皮肤脆性增 加和创伤后水疱形成。组织病理均表现为表皮内/下疱，无炎症细胞浸润。EB 可 以根据皮肤分离的位置分为 3 大类，单纯型 EB（水疱位于表皮内），交界型 EB（水疱位于透明板和基底膜带中央）和营养不良型 EB（水疱位于致密板下）。
病因和流行病学
大部分单纯型 EB 为常染色体显性遗传，是由 KRT5 和 KRT14 基因发生显性 负性错义突变导致的，基因编码表达于表皮基底层的角蛋白。基因突变影响位于 角蛋白分子中心α螺旋结构棒状结构的开始（N-末端结构域）或末端（C-末端结 构域）保守区，抑制角蛋白纤维尾对尾聚合并导致细胞骨架严重破坏，导致对摩 擦应力的表皮脆性以及临床表型的发生。编码网蛋白的 PLEC1 基因突变可导致 肌营养不良性和幽门闭锁性单纯型 EB。桥粒斑蛋白（desmoplakin，DSP）基因 发生功能丧失性基因突变可以导致常染色体隐性遗传性致死性皮肤棘层松解性 EB（lethal acantholytic epidermolysis bullosa，LAEB）的发生。营养不良型 EB 分 为常染色体显性遗传（dominant DEB，DDEB）或隐性遗传（recessive DEB， RDEB），是由编码Ⅶ型胶原α-1 链的 COL7A1 基因发生突变所致。Ⅶ型胶原是位 于表皮基底膜（BMZ）致密层下的锚原纤维的主要组成成分。交界型 EB 包括一 组常染色体隐性疾病，大多数病例由层粘连蛋白-332 基因（LAMA3、LAMB3 和 LAMC2 基因）常染色体隐性突变导致，该突变引起位于 BMZ 的透明层和上致密 层中的锚丝结构缺陷。此外，交界型 EB 的罕见变异型与编码半桥粒蛋白胶原 XVII 型（COL17A1）、整合素α-6 和整合素β-4 的基因（ITGB4 和 ITGA6 基因） 发生基因突变相关。遗传性大疱性表皮松解症的所有类型和亚型都很罕见，在美 国，其总发病率大约为 1/53 000，患病率大约为 1/125 000。一些欧洲国家的数据也类似。所有种族均可患病，无性别差异。
临床表现
大疱性表皮松解症出生即起病，临床表现的轻重与疾病亚型相关。临床表现 为手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出现水疱或大疱。可以出 现口腔黏膜水疱或溃疡，导致吞咽困难和声音嘶哑。部分患者伴有斑驳性色素异 常、秃发、掌跖角化过度、牙釉质缺陷、甲增厚和甲营养不良。其他损害包括反 复瘢痕形成导致的指端残毁、贫血、骨质疏松、肌肉萎缩、心肌病、耳聋。部分 亚型晚期可伴发基底细胞癌、鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤。
1.单纯型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa simplex，EBS）
（1）泛发型单纯型大疱性表皮松解症（Köebner 型）：为常染色体显性遗传， 发病率为 1:500 000。患者出生后或不久即开始发病。临床表现为手部、肘部、 膝及足部和其他容易摩擦的部位发生水疱、大疱和粟丘疹。尼氏征阴性，黏膜和 指甲正常。皮疹夏季严重，冬季缓解。患儿的生长发育情况一般正常。
（2）局限型单纯型大疱性表皮松解症（Weber-Cockayne 型）：为 EBS 中最 常见的一型，常染色体显性遗传。皮疹表现为局限于手足部位的反复发作的水疱 或大疱。夏季加重，冬季缓解，可伴掌跖角化。常见掌跖多汗。婴儿可能出现口 腔黏膜水疱或溃疡，通常随年龄增长而消退。头发和牙齿正常，甲营养不良的情 况少见，程度较轻。水疱愈合后不留瘢痕和粟丘疹。
（3）Ogna 型单纯型大疱性表皮松解症：为常染色体显性遗传，仅发生于挪 威和德国。表现为泛发性的青紫和出血性水疱。
（4）疱疹样型单纯型大疱性表皮松解症（EB herpetiformis）：为常染色体显 性遗传。临床表现类似疱疹样皮炎，出生时即有全身严重的水疱，呈血性，排列 成环，皮损愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化过度和甲营养不 良。
（5）斑驳色素型单纯型大疱性表皮松解症（EBS with mottled pigmentation， EBS-MP）：儿童早期出现肢端大疱，季节性发作，大疱通常为血性，斑状色素 沉着分布在腋下、肢端或下腹部，表现为 2～5mm 大小的色素增加和色素减退斑。 可有伴点状掌跖角化和甲营养不良。
（6）单纯型大疱性表皮松解症伴肌营养不良（EBS with muscular dystrophy， EBS-MD）：与迟发性神经肌肉疾病伴发，常为常染色体显性遗传。
2.营养不良型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa dystrophica）
（ 1 ） 显 性 遗 传 营 养 不 良 型 大 疱 性 表 皮 松 解 症 （ dominant dystropic epidermolysis bullosa，DDEB）：DDEB 患者的主要突变类型为错义突变，位于Ⅶ 型胶原前α链三螺旋结构域内，引起甘氨酸碱基置换。
婴儿早期或儿童期发病，水疱及大疱多位于四肢伸侧，尤其是关节部位，特 别是跖指关节面，尼氏征常为阳性，愈合后形成粟丘疹和萎缩性瘢痕。可累及黏 膜，如口腔黏膜和咽喉部，能够引起吞咽困难和声音嘶哑。毛发和牙齿正常。其 他改变包括甲增厚、甲营养不良、秃发、侏儒、爪形手、指骨萎缩和假性并指。 晚期可伴发基底细胞癌和鳞状细胞癌。
（ 2 ） 隐 性 遗 传 营 养 不 良 型 大 疱 性 表 皮 松 解 症 （ recessive dystropic epidermolysis bullos，RDEB）：又称 Hallopeau-Siemens 型，临床特征是先天性泛 发性皮肤和黏膜水疱。手指和脚趾均被瘢痕包裹，继而出现骨质疏松，肌肉萎缩， 最终形成棒状手而致残。同时可伴黏膜损害、甲营养不良变、牙齿排列不规则， 毛发稀疏。严重病例因为大面积表皮剥脱、黏膜受累、伴发心肌病而死亡。少数 RDEB 患儿可出现恶性黑素瘤，需要密切监护，定期活检。严重全身性 RDEB 患者发生 SCC 的风险极高，是该人群死亡的主要因素。
3.交界型大疱性表皮松解症（junctional epidermolysis bullosa）
（1）Herlitiz 型交界型大疱性表皮表松解症：常染色体隐性遗传。出生时即 有全身泛发的水疱，广泛剥脱，严重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚 性肉芽组织，糜烂持续多年，可见甲营养不良或甲缺失，牙齿变形常见，喉部和 支气管损害可以导致呼吸窘迫甚至死亡。其他系统损害包括骨骼肌肉变形，胃肠 道损害、泌尿生殖器损害。患儿多于 2 岁内死亡。
（2）良性泛发性萎缩性大疱性表皮松解症：即非 Herlitiz 型交界型大疱性表 皮表松解症。大多数出生时有症状，表现为泛发水疱和萎缩，有黏膜受累、甲营 养不良。特征性的损害为牙齿牙釉质的缺陷和萎缩性秃发。患者可以存活至成年。
（3）瘢痕性交界型大疱性表皮松解症：水疱愈合形成瘢痕导致并指和挛缩， 可发生口腔黏膜病变，并伴前鼻孔狭窄。
（4）进行性交界型大疱性表皮松解症：又称神经营养型大疱性表皮松解症。 儿童或成人期发病，常有甲营养不良。水疱发生于手足，逐渐发展至肘膝部，伴 有进行性萎缩、指纹消失和舌乳头消失。还可伴先天性进行性感知耳聋。
（5）交界型大疱性表皮松解症伴幽门闭锁：常染色体隐性遗传病。出生时 即出现严重的皮肤黏膜受损和幽门梗阻，多在新生儿期死亡。
辅助检查
包括皮损普通组织病理、皮肤免疫荧光病理、盐裂实验等。根据亚型不同， 皮肤组织病理表现为缺乏炎症细胞浸润的表皮内或表皮下水疱。直接及间接免疫 荧光均为阴性。皮肤盐裂实验提示荧光沉积在真皮侧。
诊断
遗传性大疱性表皮松解症最佳的诊断、分类方法是详细询问患者的个人和家 族史，并通过皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及基因检测来进一步核实。临 床表型较重的患者，可进行产前诊断和遗传咨询。
鉴别诊断
大疱性表皮松解症主要与以下疾病进行鉴别：
1.获得性大疱性表皮松解症 本病属于自身免疫性皮肤病，靶抗原为Ⅶ型胶 原，好发于成年人，表现为摩擦部位的水疱或大疱，但本病没有家族史，免疫荧 光可见基底膜带 IgG 沉积。
2.大疱性类天疱疮 好发于老年人，表现为红斑基础上多发张力性大疱，少 见黏膜受累，瘙痒剧烈。组织病理可见嗜酸性粒细胞浸润，免疫荧光可见基底膜 带 IgG 及 C3 呈带状沉积，血清抗 BP180 抗体（+）。
3.卟啉病 迟发性皮肤卟啉病系肝脏尿卟啉原脱羧酶活性缺陷所致。该病分 获得型和遗传型，后者常为常染色体显性遗传，尿卟啉和其他高羧基化卟啉积聚 引起皮肤损害。皮肤可出现水疱、红斑、瘢痕、多毛、色素沉着或脱失及硬皮症 样改变。实验室检查可发现尿卟啉明显增多，粪卟啉、D-氨基-C-酮戊酸也可增 高，伴有血清铁增多及肝功能异常。先天性红细胞生成性卟啉病为常染色体隐性遗传，由尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起。大部分患者皮肤光敏感从幼儿早期出现， 表现为日光暴露部位出现红斑、水疱、血疱等。皮损反复，夏重冬轻，最终形成 严重的瘢痕导致暴露部位的毁损畸形。
治疗
治疗以防止机械性损伤和感染为主。系统应用糖皮质激素无效。口服和外用 抗感染药物可以预防创面的继发感染，溃疡面可以应用水性敷料和人工皮肤加快 愈合。食管狭窄需扩张食管。后期形成肢体畸形需外科手术矫正。若继发鳞状细 胞癌，则需行皮肤活检，明确诊断后及时手术切除。患者预后差异大，取决于遗 传性 EB 的亚型和患者总体健康状况，轻型的 EB 随年龄增加症状改善，重型的 EB 患者因反复瘢痕形成出现肢体残毁、活动受限及食道狭窄。极重型的 EB 患 者常在婴幼儿期死亡。
诊疗流程
图 39-1 遗传性大疱性表皮松解症诊疗流程
参考文献
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内容来源——节选自罕见病诊疗指南（2019年版）
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