夯实基础 | 罕见病——Gaucher病

病因

GSD病为常染色体隐性遗传病。细胞溶酶体中酸性β葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变使GBA失活，不能将葡萄糖脑苷脂裂解成蜡胺和葡萄糖而被单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬，堆积于溶酶体中而形成GC细胞。GC细胞可殖扩张，从而导致受累器官肿大和功能受损。

病理

病理特征为在单核吞噬细胞系统细胞溶酶体中有大量葡萄糖脑苷脂（GB）堆积。脾脏、肝脏均明显肿大,质软,表面光滑，灰褐色,切面灰白、灰红色,弥漫增大。光镜下见成堆形态不规则、体积大的Gaucher细胞,弥漫性充满脾索、脾窦及肝窦内。该细胞胞质丰富,淡红色毛玻璃状,部分胞质似皱纹纸样，核小而圆,居细胞中央或偏于一侧。PAS染色,胞质呈明显阳性,表明胞质内富含糖原物质。

病史要点

GSD病可一家同一代中数患病，但不会累及一代上。详细询问家族史对诊断具有重要意义。

症状要点

由于脑苷脂不断沉积,病情日益加重,临床症状由轻重,由少多。根据临床症状不同,将病程分为三期。

1.早期: 临床症状不明显,仅有轻贫血及脾肿大。

2.中期: 贫血及脾肿大加重,肝大,可出现低蛋白血症,水肿,腹水。皮肤黏膜茶黄色,尤其多见于暴露部位。

3.晚期: 以上症状进一步加重,相继出现骨骼病变,表现为骨关节肿胀疼痛,尤其是股骨, 皮肤黏膜出血,神经系统症状如意识障碍,颈项强直。出现眼症状如斜视,眼球上翻。淋巴结也可有轻肿大。

查体要点

皮肤有异常，眼球动有异常，呼吸有异常，有肝、脾肿大。

实验室检查

1.常见有血小板减少，血红蛋白和红细胞、白细胞计数减少。

2.血浆酸性磷酸酶和AT-2转换酶升高，前者是由GC经胞吐入血循环，且不受左旋酒石酸的抑制。此两种酶升高可提供GSD诊断线索。

3.凝血酶和凝血活酶时间可延长。

4.肝功能大多正常，异常见于少数患者。

5.GBA活性测定对GSD诊断有决定性意义。

影像学检查

1.X线骨骼照片如发现溶骨性病变、骨坏死、骨硬化或骨病变邻近软组织扩张等对GSD骨骼病变诊断帮助。

2.腹部CT扫描除证实肝、脾或腹腔淋巴结肿大外，对GSD诊断没特别帮助。

其他检查

子生物学检测GBA基因突变：

常用方法为从单核白细胞提取DNA，PCR扩增再直接测序，对新发现的突变，应进行细胞转染以研究所表达的突变GBA酶是否活性降低。对以前曾生育过GSD患儿的妇女，如再次怀孕，可在儿出生前进行产前诊断。方法为取儿羊膜细胞在体外进行培养，并取正常儿羊膜细胞作为对照。测定培养羊膜细胞中的β-GBA与半乳糖脑苷脂的含量比值，正常儿值为0.16±0.08，患GSD儿降低到0.04±0.02。

床分为3型

1.慢性无神经病型（1型）

最常见，受累器官为肝、脾、骨髓和骨骼等，神经系统不受累。

2.急性神经病型（2型）

神经系统有急性进行性病变，病情严重，多发生于婴儿，容易夭折。

3.亚急性神经病型（3型）

与急性神经病型相似，但病情进展较慢，病程较长，多发于儿童，延续到成年。

鉴别诊断

1. Nieman-pick病,也属脂类代谢性疾病,具有肝脾肿大及轻度贫血等临床症状,为常染色体隐性遗传性疾病。光镜下Niemanpick细胞体积较前者略小,胞质泡沫状,PAS染色仅胞膜呈阳性反应。电镜下可见胞质内含有许多充满同心圆板层排列髓磷脂结构的次级溶酶体,形成所谓的斑马体,可与Gaucher病鉴别。

2. 脾白血病:急性白血病临床表现为贫血、发热、出血、白细胞明显偏高,血象及骨髓检查均可见异常的瘤细胞。肝脾轻-中度肿大,除非慢粒白血病急变,可致巨脾。光镜下为弥漫一致的白血病瘤细胞浸润,细胞有明显异型性。

3. 脾原发性淋巴瘤:属结外淋巴瘤的一种,临床以左上腹疼痛和巨脾为特征,其组织学与结内淋巴瘤细胞一致,而Gaucher病为脾脏无痛性肿大,组织学可见特征性Gaucher细胞,免疫组化染色,前者有相关抗体以资鉴别。

4. 组织细胞增生性疾病:Langerhans细胞组织细胞增生症中的Hand-Schiiller-Christian病和Letterer-siwe病偶尔可累及脾脏,引脾肿大。光镜下见红髓弥漫性或结节状浸润,病变由Langerhans组织细胞、嗜酸性粒细胞、多核巨细胞和成纤维细胞等成分组成。Langerhans组织细胞中等大小,核有凹陷、折叠、扭曲或分,常有纵沟。免疫组织化学染色表达S-100蛋白和CD1α,而Gaucher细胞S-100蛋白阴性。恶性组织细胞增生症脾脏常显著肿大。光镜下示红髓充血、脾血窦和脾索内散布着许多不典型组织细胞胞质内可找到吞噬的红细胞和其他血细胞。

治疗原则

以对症治疗为主,包括脾切除及输血, 以轻症状,缩短病程。

一般治疗

药物治疗

1.酶替代治疗

从1991年开始在临床应用外源性GBA酶替代治疗GSD。酶的来源有两种：一种是从人胎盘中衍生出来后经过修饰的GBA酶；另一种是于1994年由基因重组的伊米苷酶，现在后者已完全取代前者。

酶替代治疗主要用于1型GSD患者的治疗，目前全世界已有上千人在使用。剂量为30～60U/kg，每2周注射1次。疗效比较满意，表现在肝脾大缩小，血液学方面如贫血、血小板减少完全恢复。儿童体重、身高明显增加，达到预期的百分位数。虽然酶替代治疗已经取得相当明显的疗效，但并不能完全解除已经发生的病变，亦不能移除内生性甘露糖，因而内生性甘露糖残基仍然可以通过甘露糖受体而损害巨噬细胞，而静脉注射用重组的人伊米苷酶已经在全球治疗了5000多例患者，持续时间已经超过18年。该制剂的缺点是不能透过血脑屏障。新的制剂α-菌膜糖苷酶和葡萄糖脑苷脂合酶抑制剂[glucocerebroside（glucosylceramide）synthaseinhibitor]Eliglustat tartrate（Cenz112638）可望克服以往制剂的缺陷。

2.严重骨病变如病理性骨折或溶骨性病变，可静脉滴注二磷酸盐治疗，可有骨痂形成，钙呈正平衡，肾小管磷的重吸收恒定正常。

3.不愿接受酶替代治疗者，可口服OGT918（N-butyl deoxynojirimycin）100mg，3次/天，此药可减少基质生物合成。

手术治疗

骨髓移植曾于治疗GSD1型患者，也属于对症治疗的一种方法，目的是试图解骨骼病变，对增加CBA酶活性无帮助。

其他治疗

脾肿大和脾功能亢进。

疾病相关文献推荐

[1]Gaucher Disease with Mesenteric Lymphadenopathy: A Case with 13-year Follow-up[J].中华医学杂志（英文版）,2016,129(20):2502-2503.

[2]Ⅱ型戈谢病3个家系基因突变分析及产前诊断[J].中华医学杂志,2017,97(28):2220-2223.

[3]Derralynn A, Hughes,Derlis E, Gonzalez,Elena A, Lukina,Atul, Mehta,Madhulika, Kabra,Deborah, Elstein,Isaac, Kisinovsky,Pilar, Giraldo,Ashish, Bavdekar,Thomas N, Hangartner,Nan, Wang,Eric, Crombez,Ari, Zimran.Velaglucerase alfa (VPRIV) enzyme replacement therapy in patients with Gaucher disease: Long-term data from phase III clinical trials.[J].American journal of hematology,2015,90(7):584-91.

[4]Gregory A, Grabowski,Ari, Zimran,Hiroyuki, Ida.Gaucher disease types 1 and 3: Phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry.[J].American journal of hematology,2015,90 Suppl 1:S12-8.

[5]法布里病的诊断现状及酶替代治疗进展[J].中华肾脏病杂志,2017,33(2):150-154.

文字来源——临床诊疗知识库