夯实基础-罕见病诊疗指南（2019年版）与遗传性果糖不耐受症

近日，国家卫生健康委员会组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定发布了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，此指南是我国第一部关于罕见病的诊疗指南。该指南由全国近百位专家编写、八十余位权威专家审稿，由赵玉沛任名誉主编。本周小编带大家了解，其中皮肤性病科疾病——遗传性大疱性表皮松解症

遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是一种罕见的常 染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖-1，6-二磷酸醛缩酶 B（fructose-1， 6-bisphosphate aldolase，醛缩酶 B）ALDOB 基因突变致 B 型醛缩酶缺乏，导致 1-磷酸果糖在肝脏、肾、肠中堆积，使肝糖原分解和糖异生受抑制而致病。表现 为低血糖发作，如未能及时诊治，可导致严重肝病、低血糖脑病及肾损害，有潜 在致命危险。

醛缩酶由 A、B、C3 种同工酶组成，其主要在肝脏、肾脏和小肠表达。在正 常情况下，外源性果糖在空肠吸收，通过门脉系统进入肝脏，在醛缩酶的作用下 完成 1-磷酸果糖裂解，1，6-二磷酸果糖裂解，生成磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油 醛。遗传性果糖不耐受因主要醛缩酶 B 活力降低所致，因此 HFI 主要临床症状 及受累器官与肝、肾、肠有关。

人类醛缩酶 B 基因 ALDOB 定位于染色体 9q21.3-22.3，长约 14.4kb，包含 9 个外显子和 8 个内含子，调控合成醛缩酶 B 蛋白，醛缩酶 B 由 364 个氨基酸组 成，呈一个四聚体结构。目前已报道了 60 种 ALDOB 基因突变类型，其中该基 因在欧洲人群中的常见突变是 p.Ala150Pro 和 p.Ala175Asp，c.324+1G＞A 剪切 变异常见于印度北部人群。ALDOB 基因突变后，使醛缩酶 B 的结构和活性均发 生改变。患者摄入或输注含果糖成分的物质后，1-磷酸果糖不能转化磷酸二羟丙 酮与三磷酸甘油醛，从而在肝中大量堆积。可造成如下病理生理过程：①消耗细 胞内库存的无机磷酸盐，造成三磷酸腺苷（ATP）缺乏，导致肝线粒体氧化磷酸 化减少，肝细胞 ATP 依赖性离子泵功能障碍，细胞肿胀，细胞内容物外溢，引 起组织如肝脏、肾小管功能障碍，导致多种物质代谢紊乱； ②抑制磷酸化酶、 果糖 1，6-二磷酸酶、果糖激酶活性，糖原分解和糖异生作用异常，出现低血糖 及多脏器损害；③抑制磷酸甘露糖异构酶，导致蛋白-N-糖基化障碍。患者对一 切来源的果糖都很敏感，包括饮食、药物中的蔗糖、山梨醇及果糖。

遗传性果糖不耐受症在活产婴儿发病率大约为 1/20 000。欧洲人群预测患病 率在 1/31 000 ～1/18 000，非欧洲人群患病率估算为 1/34 461，我国尚无流行病 学资料。

遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差 异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于 6 个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时 发病。另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在 肝脏中水解为果糖，因此 HFI 也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见 临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹 胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。

如果诊断未明，患者长期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生 长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷 酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害， 肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。

在急性发作时，实验室检查会发现低血糖、低血磷和低血钾，同时伴有尿酸、 乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者出现肝功能损害及肝纤维 化的指征，包括血清胆红素，转氨酶升高，凝血障碍。尿液检查可见蛋白尿及果 糖阳性。

遗传性果糖不耐受目前尚无统一的诊断标准，病史调查为诊断关键。当患者 进食含果糖、蔗糖或山梨醇食物后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀，甚至面色苍白、 震颤、抽搐，同时低血糖（血糖＜60mg/dl；正常值 70～120mg/dl）、低血磷，高 尿酸（ 血尿酸＞ 5.0mmol/L； 正常值 2.0 ～ 5.0mmol/L ）、 高乳酸（ 血乳酸＞ 2.5mmol/L；正常值 0.5～2.2mmol/L）及血镁和丙酮酸升高应怀疑此病。反复发 作伴有慢性生长发育迟缓/身材矮小，合并肝功障碍，也应疑诊 HFI。

疑诊病例应进行 ALDOB 单基因分析或者与糖代谢相关基因包序列分析，如

果存在 ALDOB 单基因纯合或者复合杂合致病突变可以确诊。 如果基因检测未发现突变，临床又高度怀疑时再考虑取肝、肠、肾组织活检

进行果糖-1-磷酸醛缩酶活性测定确诊。 因为果糖耐受试验可导致严重的低血糖，严重者会致命，通常不作为常规诊

断手段。

1.与引起婴幼儿肝功能异常、黄疸、低血糖及类瑞氏综合征的相关疾病进行 鉴别 如感染性肝炎、败血症、弥散性血管内凝血、自身免疫性肝病、尿素循环 障碍、希特林蛋白缺乏症、脂肪酸b-氧化障碍（中链脂酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、 长链脂酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、极长链脂酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症）、酪氨酸血症 Ⅰ型、半乳糖血症、线粒体 DNA 衰竭综合征等。

2.与引起高乳酸血症和低血糖症的疾病相鉴别 如严重感染、糖异生障碍、 糖原贮积症、有机酸血症、线粒体病、酮代谢障碍等。

3.与范可尼综合征、氨基酸尿及生长迟缓先关疾病鉴别 如 Fanconi-Bickel

综合征、肾小管酸中毒、先天性糖原合成障碍、囊性纤维变性病、胱氨酸贮积症。

4.果糖吸受不良 是指果糖在小肠吸收不良，在症状上和遗传性果糖不耐受 有重叠，都可以有腹泻、腹胀，严重者可以有腹痛存在，易于与 HFI 混淆，前 者在大便中可以检出果糖，后者在尿中果糖阳性。

5.先天性糖基化异常Ⅰ型 与 HFI 有部分重叠，包括肝功异常、生长受限、 氨基酸尿症/肾型范可尼综合征。临床上 HFI 糖基化异常是继发性改变，可以出 现转糖基化铁蛋白阳性，在严格限制果糖摄入及肝脏功能好转后可以转阴。 ALDOB 单基因分析和肝组织活检进行果糖 1-磷酸醛缩酶活性测定可以予以鉴 别。应注意的是，在自限性果糖不耐受病例，糖基化异常可能会自行缓解，因此 转铁蛋白糖基化阳性不能单独诊断 HFI。

6.儿童及成人起病的 HFI 应与其他原因所致慢性肝病（如感染、中毒及肿 瘤）鉴别。

7.新生儿及婴儿起病的 HFI 应与其他难以解释的呕吐性疾病鉴别，如胃食 管反流、幽门狭窄、尿素循环障碍、半乳糖异构酶缺乏症等。

8.针对原因不明的白内障、脑腱黄瘤病或半乳糖激酶缺乏，应考虑除外 HFI。

9.HFI 和其他疾病（如苯丙酮尿症、腹腔疾病和杜氏肌营养不良症）共同存 在时会导致 HFI 的诊断治疗延误。

虽然遗传性果糖不耐受尚无根治疗法，但是，饮食控制效果良好。一旦怀疑 HFI，应立即严格限制摄入一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，可以 用葡萄糖、麦芽糖和玉米淀粉等其他糖类替代果糖。

对于急性期患者，建议住院治疗，静脉输注葡萄糖积极纠正低血糖；保肝治 疗，包括输注新鲜冰冻血浆或血浆置换，改善机体营养状态，纠正出血倾向。纠 正酸中毒；对于抽搐患者，应酌情使用镇静剂止惊。注意补充维生素，严密监测 肾功能，特别是近端肾小管功能，预防慢性肾功能不全的发生。

本病预后尚可，经正确诊断，严格的饮食控制，患者可获得正常的生长发育。 加强患者及家长健康教育。一旦确诊，患者应终身佩戴标明医学诊断的标志。部 分患儿经早期治疗，肝脏病变可以好转。

诊疗流程（图 40-1）

图 40-1 遗传性果糖不耐受症诊疗流程

[1] Fiocchi A,Dionisi-Vici C,Cotugno G,etal.Fruit-induced FPIES masquerading as hereditary fructose intolerance.Pediatrics,2014,134(2):e602-605.

[2] BakerP,AyresL,GaughanS,etal.Hereditary.Fructose.Intolerance.http://www.genereviews.org.2015.

[3]  顾学范.临床遗传代谢病.  北京:人民卫生出版社,2015:186-190.

[4]  Tran C.Inborn errors ofFructoseMetabolism. What can we learn from them?Nutrients,2017,9(4): 356-364.

[5] Berni C R, Pezzella V, Amoroso A, etal.Diagnosing and treating intoleranceto carbohydrates in children.Nutrients, 2016,8(3):157-173.

内容来源——节选自罕见病诊疗指南（2019年版）