夯实基础 | 罕见病——血友病

1发病机制：血友病A是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因缺陷导致循环FⅧ促凝血活性降低引起的一种异质性疾病。FⅧ活性（FⅧ：C）的降低可以源于FⅧ蛋白数量的降低（合成障碍），或蛋白功能的缺陷（质量异常），也可以两者兼而有之。同理，血友病B是由于凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因缺陷导致循环FⅨ促凝活性（FⅨ:C）降低，同样可以分为数量降低，功能缺陷或者二者兼而有之。

2遗传特点：血友病是一种性联隐性遗传性疾病，男性患病，女性传递。其遗传方式理论上有4种可能：（1）血友病患者与正常女性结婚，其女儿均为携带者，其儿子均为正常人；（2）正常男性与携带者女性结婚，其儿子有50%的概率为血友病患者，其女儿有50%的概率为血友病甲携带者（杂合子）；（3）血友病男性患者与女性携带者结婚，其儿子有50%的概率为血友病患者，其女儿有50%的概率为携带者和50%的概率为血友病女性（纯合子）；（4）血友病男性患者和血友病女性患者结婚，其儿子和女儿均为血友病患者。

实际上第三种婚配情况很少发生，有人估计可能不到1/100万，而第四种婚配情况可能至今仅理论上存在。

女性血友病患者极其罕见。虽然已有患病父亲和携带者母亲女儿患有血友病A的报道，但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性，由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现；另外也可能是2N型血管性血友病。

3携带者：与血友病患者有血缘关系的女性根据携带血友病的可能性分为三种：（1）肯定携带者，包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲；有一个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另一个血友病患者；（2）很可能携带者，无遗传家族史的血友病患者成为散发病例，散发病例的母亲为很可能携带者；（3）可能携带者，与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。

4家族史：散发病例约占血友患者的1/3以上，其中部分是家系中没有出现另外的表型，部分是由于基因突变。

病史要点

根据其X染色体连锁的隐遗传病特点，患者主要为男。重型及中重型患者往往有因为自发或者与损伤不符的出血。轻型患者往往在外伤或者手术后才出现出血的症状。病史中的出血特点，家族史可以帮提示血友病的诊断。

症状要点

血友病的临床特点是人体不同部位异常的过度出血，尤其软组织血肿和关节出血更是本病的特点。出血的严重性与患者FⅧ/FⅨ：C的水平平行。血友病患者的出血与损伤有关，只是由于损伤极轻微而不被注意，而被认为是“自发性”出血。

重型血友病常经历由日常活动引起的无明显创伤的出血。儿童患者学步前无关节出血，以软组织出血多见，开始走路后关节出血开始经常发生。如果没有有效的替代治疗，反复关节出血常在患者成年前导致慢性血友病性关节病，这是重型患者的特点。但是即便是重型血友病患者，其出血的发作也是间歇性的，数周数月甚至多年不发生严重出血并不少见。也有成年后才诊断的重型病例。除脑出血外，出血引起的突然死亡并不多见。

中型病例有血肿和关节出血，且常常由明确的创伤所引起。少数有关节畸形，但很少在成年前出现。

轻型病例极少有关节出血，无关节畸形。出血发作也不易发生，常由明显的创伤引起，许多患者仅有轻微的易忽略的出血病史，经常因手术引起出血而得到诊断。

除了关节及肌肉出血外，其他部位如皮肤黏膜，泌尿系及消化系出血，脑出血均有能发生。严重的并发包括血友病假肿瘤形成。

查体要点

血友病患者的体征与急性出血及长期反复出血后引起的慢性并发症有关。急性关节出血可发现出血关节的红肿热痛及功能异常。慢性滑膜炎可出现关节肿胀，骨性标志不明显或者消失。血友病关节病发展到晚期可出现关节畸形及活动范围受限。

血友病的实验室检查包括筛选试验及确诊试验：

1筛选试验：血小板数目正常，APTT延长且可被正常血浆纠正，PT、TT及纤维蛋白原正常。

2确诊试验：血友病A为FⅧ:C降低，且VWF:Ag正常。血友病B为FⅨ:C降低。

表1 血友病分型 

与其他引起单纯APTT延长的出血性疾病相鉴别，如罕见遗传学凝血因子缺乏症，获得性凝血因子抑制物及Ⅲ型及2N型VWD。可以通过家族史，相应的实验室检查鉴别诊断。

血友病的治疗原则是输注相应的凝血因子的替代治疗，根据替代治疗的时机不同，可以分为按需治疗及预防治疗。按需治疗是指出血后输注凝血因子替代治疗，可以起到止血、减少痛苦及促进功能恢复等作用。但是替代治疗不能阻止出血对关节的损伤，因此按需治疗的患者仍会出现关节的病变。预防治疗是指通过定期的输注凝血因子，使患者不发生出血或者减少出血发生的次数。预防治疗由于可以阻止/减少关节出血次数，因此可以保持较好的关节功能，提高患者的生活质量。

血友病的一般治疗包括避免肌内注射及损伤性操作，如需上述操作需要充分替代治疗后进行。避免服用阿司匹林等影响血小板聚集功能的药物。在出血发生后可以采用RICE法辅助治疗，即：Rest 休息，Ice冰敷，Compression 压迫，Elevation抬高。血友病患者在替代治疗下应当保持适当的活动，避免“为了防止出血而减少活动”导致的肌肉废用性萎缩，使关节失去强壮肌肉的保护而更加容易出血。

1血友病A替代治疗可以使用的药物包括：基因重组FⅧ（rFⅧ）、血浆浓缩FⅧ（PdFⅧ）、冷沉淀及新鲜冰冻血浆，首选药物为rFⅧ及PdFⅧ。血友病B替代治疗可以使用的药物包括：基因重组FⅨ（rFⅨ）、凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冰冻血浆，首选药物为rFⅨ及PCC。

表2为替代治疗所需要达到的因子水平

预防治疗目前没有统一的方案，国外多用中高剂量方案即FⅧ 30～50U/kg， 2～3次/周，FⅨ 50～100U/kg， 2次/周。国内目前推荐小剂量开始，即FⅧ 10U/kg ，2次/周，FⅨ 20U/kg 2次/周。小剂量预防治疗发生突破性出血的风险仍然存在，因此也需要配合突破性出血后的按需治疗，并根据个体化调整剂量及间隔。

2其他药物：其他药物包括:(1) 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：适用于轻型血友病A患者。(2)抗纤溶药物：常用药物有6-氨基己酸、止血芳酸等。(3)肾上腺皮质激素：对控制血尿、加速急性关节出血的吸收、减少局部炎症反应等有辅助作用。

血友病患者发生关节病变晚期或者假肿瘤等并发症时可以通过手术处理，包括放射性核素滑膜切除术、关节置换术、关节融合等。患者也有可能因为非血友病相关疾病需要手术治疗。手术前后必须通过替代治疗维持正常的止血水平。表3及表4中分别列举了手术中需要达到的因子水平。

表3 中重度血友病患者大手术时凝血因子的补充指南所需峰浓度（%） 剂量(U/kg) 间隔（h） 

基因治疗是最有希望治愈本病的新方法，目前国及国内均有临床试验进行，也取得了一些初步的结果。但是需要面对因子不能持续表达，诱导体内产生中和抗体的问题，距离实全面的临床应用还有很长的路要走。

血友病的并发症包括反复出血引起的并发症以及治疗后相关的并发症。前者包括血友病关节病变、假肿瘤等。后者包括血源性传播病毒的感染如HBV、HCV及HIV感染，以及中和性抗体的产生。

国外患者经过充分预防治疗后可以接近正常人群的生活质量及预期寿命。国内患者由于多数缺乏治疗，多在青年时期即出现严重的骨关节并发症甚至残疾。随着中国经济的好转，药品应的改善，中国患者也有减少上述并发症的发生，提高生活质量。

血友病虽然一种少见的疾病，但由于其伴随患者的一生，其所需要的治疗多方面的、复杂的。尤其对于重型血友病患者，由于出血症状发生的年龄早，反复出血及替代治疗出现的各种并发症的治疗需要多学科医生的共同参与。因此血友病患者确诊那一刻，伴随患者终生的随访/治疗模式应该综合关怀。所谓综合关怀指一组专业人士共同来为血友病患者自诊断日起的持续的关怀，以满足患者各方面诊疗的需要。

血友病虽然无法治愈，但是可以通过携带者基因诊断及产前诊断来避免病胎儿的出生，阻断血友病的遗传。血友病的产前诊断对于家庭及社会均有着重要的意义。

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文字来源——临床诊疗知识库