阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病，以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失为典型病理改变，临床表现为进行性认知功能损害和精神行为障碍，是老年期痴呆最常见的类型，约占老年期痴呆的50%。据统计，65岁以上的老年人约5%患有AD。随着年龄的增长，AD的患病率逐渐上升，85岁以上老年人中，约25%~50%患有AD。本病通常为散发，女性多于男性，约5%的患者可有明确的家族史。
阿尔茨海默病
Alzheimer’s disease
AD
AD的确切病因及发病机制迄今尚不明确，倾向于认为其是老化、遗传及环境多种因素共同作用的结果。AD的发病机制涉及多种假说。
1、β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布假说 该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致AD时神经元变性和痴呆发生的起始事件。脑内异常沉积的Aβ对其周围的突触和神经元具有毒性作用，引起神经元死亡，导致多种神经递质的缺乏，其中最早且最明显缺乏的是乙酰胆碱，这成为目前AD主要治疗药物有效的生理基础。
2、Tau蛋白假说 该假说认为Tau蛋白的过度磷酸化影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，引起神经原纤维缠结，进而破坏了神经元及突触的正常功能，导致神经元变性、死亡。
3、遗传假说 家族性AD呈常染色体显性遗传，为多基因遗传，具有遗传异质性。已发现位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因，位于14号染色体的早老素1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变是家族性AD的病因。对于占多数的散发性AD，目前肯定有关的仅有载脂蛋白E（apollipoprotein E，APOE）基因，APOE的5个等位基因ε1-ε5由19号染色体编码，其中ε4携带者是散发性AD的高危人群，而ε2有部分保护作用。
4、其他 目前研究表明，氧化应激、神经免疫炎症、线粒体功能障碍、细胞周期调节蛋白障碍及脑血管功能异常可能参与AD的发病。
【病理】
1、大体病理 弥漫性脑萎缩，颞、顶、前额叶萎缩明显，特别是颞叶海马区。
2、镜下病理 神经炎性斑、神经原纤维缠结、广泛神经元缺失及星形胶质细胞增生、小胶质细胞激活和血管淀粉样变。
(1)神经炎性斑（neuritic plaques,NP） NP以聚集的Aβ为核心，周围缠绕着大量的蛋白和细胞碎片，镜下表现为变性的神经轴突围绕中心的淀粉样物质，形成球形结构。NP广泛分布于AD患者的大脑皮层及皮层下灰质，通常始于海马和基底前脑，逐渐累及全脑皮层及皮层下灰质。
(2)神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT） NFT主要在神经元胞体内形成。正常情况下，神经元胞体内的一种微管相关蛋白-Tau蛋白能够维持神经元细胞骨架和功能的稳定。AD患者的Tau蛋白呈高度磷酸化，导致细胞骨架结构破坏，形成NFT。AD患者的NFT大量分布于大脑皮层及海马。
无特殊病史，或有家族史。
1、隐匿起病，缓慢、进行性加重。
2、认知功能减退 早期以近记忆力损害为主，逐渐加重并累及远期记忆、语言、时间及空间定向力、视空间功能、计算力、逻辑思维，可出现失语、失用及执行功能障碍，使患者逐步丧失日常生活和工作能力。
3、精神行为异常 随着认知功能减退，患者较早出现淡漠、焦虑及抑郁等情绪障碍，随之出现性格改变、易激惹、攻击性、欣快，还可出现人格改变，如不注意卫生及仪表，甚至做出一些丧失廉耻的行为；出现幻觉、错觉和妄想；行为变得古怪。
早、中期AD患者常无明显的神经系统体征，部分患者可有病理征。晚期常出现锥体和锥体外系体征，如肌张力增高、运动迟缓、步态姿势异常等，并呈现屈曲性瘫痪，常伴有神经系统原始反射，如强握反射、吸吮反射等。
1、血常规、甲状腺功能、维生素B<sub>12</sub>、叶酸及病毒等检查可帮助鉴别诊断。
2、脑脊液Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平升高可帮助诊断AD，但目前尚未应用于临床。
1、头颅CT: 可排除其他潜在的颅内病变，可发现脑萎缩及脑室扩大。
2、头颅MRI: 可见侧脑室、三脑室扩大，脑沟增宽、加深等脑萎缩的征象，以双侧颞叶、及海马萎缩明显；选择性体积测量可在早期发现海马萎缩。
3、头部PET、SPECT: SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术，如PIB-PET，可发现脑内的Aβ沉积。
1、神经心理学检查 目前，临床用于AD的神经心理学测验有多种，对于量表的选择、结果的评估需结合患者的临床表现和辅助检查结果综合得出判断。
（1）认知功能评估（认知功能大体评定量表） 筛查量表：简易精神状况检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）。 成套测验：阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、Mattis痴呆量表等。 单项测试：针对某一认知领域进行的测试，包括记忆力、语言、注意力、运用能力、视空间及执行功能等。
（2）日常生活和社会功能评定量表 日常生活活动量表（ADL）、社会功能调查表（FAQ）等。
（3）神经精神行为评估（精神行为评定量表） 神经精神问卷（NPI）、痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）等。
（4）总体评价（分级量表） 临床痴呆评定量表（CDR）、总体衰退量表（GDS）等。
（5）用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表。
2、脑电图检查 早期主要表现为波幅降低和α节律减慢。少数患者早期即有α波明显减少，甚至完全消失，随着病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动，以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波，在普遍θ波的背景上重叠着δ波。
3、基因检查 有明确家族史的AD患者可进行APP、PS1及PS2基因的检测，上述基因突变的发现有助于确诊AD。
4、脑活检 脑组织病理活检是诊断AD的金标准，但并未用于临床诊断。
1、老年前期型：起病小于65岁，病情迅速进展，较早出现失语、失写及失用等症状。
2、老年型：起病大于65岁，病情进展缓慢，以记忆损害为主要临床表现。
3、非典型或混合型：不能归结于以上两型者。
4、其他或待分类的AD。
1、血管性痴呆 血管性痴呆常有卒中史，急性或突然起病，呈波动性病程；也可隐匿起病，见于皮质下小血管性痴呆；常有局灶性神经系统的症状和体征；Hachinski缺血量表评估及影像学检查有助于鉴别。
2、额颞叶痴呆 额颞叶痴呆常发生于老年前期，早期以行为、人格改变和语言障碍为突出表现，记忆力、定向力及视空间功能在早期相对保留，中晚期才出现明显损害；影像学以额、颞极萎缩明显。
3、路易体痴呆 波动性认知功能障碍、帕金森综合征及生动的视幻觉是路易体痴呆的三主征。与AD患者相比，路易体痴呆患者的回忆及再认功能相对保留，神经精神症状更突出，功能损害更重，对神经安定剂高度敏感。
4、帕金森病痴呆 帕金森病痴呆是指诊断为原发性帕金森病的患者，发病1年后出现缓慢进展的认知功能损害，并达到痴呆的程度。相对于其他认知领域而言，帕金森病痴呆患者的执行功能受损尤其严重，视功能缺损也是常见的表现，记忆力减退较AD轻。
5、其他
（1）正常颅压性脑积水：是可治性痴呆的常见原因，详细的病史询问及体查及结合头CT、MRI等影像学检查可确诊。
（2）亨廷顿病痴呆：亨廷顿病为常染显性遗传病，多于35~40岁发病，最早出现舞蹈样不自主运动，伴有精神行为异常，数年后逐渐出现认知功能减退，早期表现为记忆力下降、视空间功能障碍和言语不流畅，后期发展为全面智能减退，运用障碍尤为显著。根据家族史、舞蹈样动作和进行性痴呆可诊断。
（3）进行性核上性麻痹：是一种神经变性疾病，也可出现痴呆。典型病例早期具有帕金森综合征的表现，其特征性核上性眼肌麻痹和轴性肌强直可与AD鉴别。
（4）感染、中毒及代谢性疾病 人类免疫缺陷病毒、神经梅毒、朊蛋白病及脑炎等中枢神经系统感染、一氧化碳及重金属中毒、维生素B12缺乏及甲状腺功能减退等代谢紊乱均可表现为痴呆，详细的病史问询、体格检查并结合辅助检查可确诊。
目前尚无根治方法，采用综合治疗手段延缓疾病进展、改善患者的生活质量、减轻照料者的负担。
1、生活护理：照料者应对患者进行有效、专业的生活护理，防止跌倒、外伤及外出不归等意外的发生，改善患者的生活质量、延长其生存时间。
2、支持治疗：重度AD患者的生活能力严重受损，最后卧床不起，常伴有营养不良、肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症，应加强支持和对症治疗。目前，还没有确定的、有效逆转认知缺损的药物，针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物研发和免疫治疗尚处于试验阶段。
1、改善认知功能
（1）胆碱能制剂：目前用于改善AD患者认知功能的药物主要是胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂和选择性胆碱能受体激动剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂因疗效肯定而被广泛应用，包括多奈哌齐、利斯的明及石杉碱甲等。
（2）N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂：美金刚能拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中晚期AD的治疗。
（3）临床上有时还使用脑代谢赋活剂，如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦；改善微循环的药物，如麦角生物碱类制剂；钙离子拮抗剂，如尼莫地平等。
2、控制精神症状 很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越及睡眠紊乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物。
（1）抗抑郁药物：可选用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰及舍曲林等。
（2）精神症状：对于严重的精神症状经改善认知功能治疗仍然无效者，可用非典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平及思瑞康等。上述药物的使用原则是：
①低剂量起始；
②缓慢增量；
③增量间隔时间稍长；
④尽量使用最小的有效剂量；
⑤治疗个体化；
⑥注意药物间的相互作用。
无
非药物治疗：包括心理疏导、音乐治疗、群体治疗及认知康复训练等。
疾病晚期常出现营养不良、肺部及泌尿系感染、褥疮及多器官功能衰竭等。
目前的治疗方法无法控制AD的进展。病程通常为8～10年，但个体间差异较大，少数患者可存活10年或更长时间。在疾病晚期，患者长期卧床，最终常死于感染、褥疮等并发症。
应对AD患者定期随访，了解其症状演变、就诊及治疗情况，根据症状的变化调整治疗方案，寻求提高其生存质量及延长生存期的方法。
目前，AD的预防主要是避免或控制危险因素，加强保护因素。 AD的危险因素包括：
（1）人口学因素：高龄、低教育水平；
（2）遗传学因素：如APOE4基因携带者；
（3）血管因素：高血压、糖尿病、心脏病及高血脂等；
（4）不良生活习性：焦虑、抑郁情绪等。 保护因素包括：
（1）规律的体育运动；
（2）经常的脑力活动；
（3）有技巧的爱好；
（4）参与社会活动等。 建议控制可干预的危险因素，如血管因素及不良生活习性，坚持有保护作用的行为习惯。
患者，女，72岁。
主诉：记忆力减退5年，精神行为异常1年半。
现病史：患者于5年前无明显诱因渐起近记忆力下降，易忘事，但片刻后能回忆起来，其他方面正常。3年前近记忆力下降明显，有时记不起东西放在哪里，但以前的事情记得清楚，说话、购物无异常，外出能回家，可以做家务。2年前病情加重，说过的话不记得，刚放下的物件到处找不到，出现说话重复，在家附近活动不迷路，性格无明显改变，可以购物、做家务；伴右上肢不灵活，无手抖，就诊于本院门诊，诊断考虑“阿尔茨海默病”，按医嘱服用美金刚10mg bid，尼麦角林10mg tid。1年半前病情再次加重，说过的话、做过的事即刻忘记，自己放的东西找不到，总认为老伴将她的东西藏起来了，成天和老伴吵嘴，坚持自己的看法，在居住处附近散步迷路，被别人送回家；说话重复、啰嗦，说一件事情时反复说不清楚，坐立不安，在室内来回走动，生活需他人帮助。13个月前再次就诊，诉病情加重，疑心重，怀疑家里的东西被邻居偷了，不能说服，较固执，无目的性的行为明显增多，在室内来回走动，坐立不安，易激惹，常因小事与老伴吵架，失眠，症状无波动，右上肢活动不灵活，不伴抖动，生活进一步需他人帮助，加服卡巴拉汀，1.5mg bid起始，一周后加至3mg bid，坦度螺酮10mg bid。8个月前随诊，患者遵医嘱服药后病情稳定，近记忆力改善，能记起早餐内容，东西放在哪里大多能找到，没有无目的性的行为，脾气变温和，固执好转，来了客人能打招呼，疑心消失，重复话语减少，生活可以自理。
既往史：冠心病、高血压病病史18年，血压最高达180/100mmHg，未规律服用降压药物。在外院诊断“脑萎缩”3年。有甲状腺功能亢进、青光眼及白内障等手术史。
家族史：无痴呆家族史。
查体：卧位BP 150/100mmHg，立位血压148/95mmHg，心率78次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，双肺呼吸音清，腹软，无压痛。神清，语利，接触被动，怯生感，重复话多，近记忆力障碍明显，以前的经历能准确回忆，计算力减退，时间、空间定向障碍，有被窃观念。颅神经正常。四肢肌力5级，肌张力正常，轮替试验、指鼻试验、跟膝胫试验（－），昂伯征睁眼、闭眼（－），行走时右上肢联带动作减少。四肢深、浅感觉无异常。四肢腱反射对称正常，病理征阴性。颈软，布氏征、克氏征均阴性。
辅助检查： （2012.04 北京天坛医院） 血、尿、便常规，甲状腺功能，维生素B12，叶酸，肝、肾功能，免疫全套，HIV抗体，梅毒抗体均无明显异常。
血脂：低密度脂蛋白2.90mmol/L 。
血同型半胱氨酸：17.3μmol/L。
MMSE：22分 （中专）。
MoCA：17分（中专）。
改良的Hachinski评分：2分。
CDR：1分，轻度痴呆。
黑质超声：黑质回声强度Ⅱ级。
头MRI：脑萎缩，以海马为主，脑室扩大。 （2013.03 北京天坛医院）
MMSE：19分 （中专）。
MoCA：14分（中专）。
改良的Hachinski评分：2分。
CDR：2分，中度痴呆。
黑质超声：黑质回声强度Ⅱ级。
头MRI：额叶、顶叶及颞叶萎缩，以额叶、海马为主，脑室扩大。 （2013.08 北京天坛医院）
MMSE：23分 （中专）。
MoCA：18分（中专）。
CDR：1~2分，轻中度痴呆。
主要诊断： 阿尔茨海默病
病例分析：
一、定位诊断
1.额叶、顶叶、颞叶及海马：患者表现为记忆力障碍、计算力差、时间和空间定向力障碍等多认知领域损害，精神行为异常，如被偷妄想、易激惹等。
查体：接触被动，怯生，记忆力、计算力减退，时间、空间定向障碍，头颅MRI提示额叶、顶叶及颞叶萎缩，以额叶及海马萎缩为主，故定位明确。
2.黑质-纹状体通路：患者在疾病进展过程中出现右上肢不灵活，查体发现右上肢联带动作减少，可能累及黑质-纹状体多巴胺能通路。
二、定性诊断 患者为老年女性，隐匿起病，慢性进展性病程。主要症状表现为近记忆力减退，计算力差，时间和空间定向力障碍等多认知领域损害，逐渐加重，并出现疑心重、重复语言、无目的性行为及性格改变等精神行为异常，严重损害患者的日常生活能力；MMSE、MoCA测评提示认知功能明显减退，CDR提示轻中度痴呆，头MRI发现额、顶、颞叶及海马萎缩，诊断阿尔茨海默病。
三、鉴别诊断
1.血管性痴呆：也是痴呆的常见类型，急性或隐匿性起病，与发病相关的卒中史可有可无，病情呈阶梯样恶化，认知功能呈斑片状损害，人格相对保留，伴有局灶性神经系统体征。本患者高龄，既往有冠心病、高血压病等血管性因素，应进行鉴别。然而，本患者缓慢起病，进行性加重，以近记忆障碍为首发症状，并贯穿于整个病程中，逐渐出现多认知领域功能障碍，在疾病后期出现精神行为症状，与血管性痴呆不符。
2.路易体痴呆：波动性认知功能障碍、帕金森综合征及生动的视幻觉是路易体痴呆的三主症。本患者虽有可疑的帕金森综合征，但认知功能障碍呈进行性加重，无波动性，并以记忆力减退为首发症状，逐渐出现多认知领域功能障碍及精神行为障碍，与路易体痴呆不符。
3.帕金森病痴呆：帕金森病在发病1年后，多在10年后出现痴呆，与AD相比，帕金森病痴呆患者的执行功能障碍更加严重，常出现视空间功能缺损，而记忆力障碍相对较轻。本患者首先出现记忆力减退等认知功能损害，发病3年后方出现可疑的帕金森综合征的表现，与帕金森病痴呆不符。
四、治疗
1.患者入院后完善常规检查，对患者及家属进行宣教，防止走失、跌倒及摔伤等。
2.进行认知相关量表，如MMSE、MoCA、CDR及改良的Hachinski等量表的评测，完成头核磁冠状位位、海马相及黑质超声等检查。
3.继续口服美金刚10mg bid，尼麦角林10mg id，同时加用卡巴拉汀1.5mg bid起始，一周后逐渐加量，至3mg bid口服，改善认知功能。
4.患者焦虑症状明显，加强心理沟通，并给予坦度螺酮10mg bid口服，改善焦虑。
张巍|首都医科大学附属北京天坛医院
