终结者的艰难——漫话抗病毒药物研究

庚子三月，楚汉不觉，已春深。

据澎湃新闻统计，2019年岁末至2020年3月28日新冠状病毒席卷全球201个国家。从第1例到第10万例，用了67天；从10万例到20万例，用了11天；从20万例到30万例，用了4天。第四个10万例用了3天，第五个10万例用了2天，第六个10万例用了1天。美国确诊感染人数为十万之多，暂居世界之首……这一切，构成了人类空前的大灾大难。最为可怕的是，科学家一直坦率地宣布：没有特效药。我是药师，感到惭愧，我重新学习教科书和相关专著，发现记载的抗病毒药的内容确实非常少，有一句话：字越少，事越大。

纵观人类历史，哪怕对于最为凶险的战争，人类也会通过自身的智慧，权衡生死利害，或可委曲求全，留得一条生路。但，可以预见的和人类无法自我左右的最大威胁竟是陪伴人类不动声色的一个人类至今尚未完全了解的庞大的微生物世界，其主要构成为细菌、真菌和病毒……或许，更有甚者。它们从何处来？到何处去？为什么总是悄无声息地经常攻击人类？我们很难知道。由它们产生的疫情，已悲壮千年。近期，《环球科学》一篇文稿：“鼠疫：一个人类文明的隐喻”的第一句话：“公元541年，君士坦丁堡。”因为独占一行，在我看来简直就是科幻、悬疑小说的绝妙开头。在一本科学杂志上，这一文笔的拿捏，拨露了作者的复杂心态：这帮病原微生物，到底是什么玩意？！

是的，我们对它们知之甚少，它们无影无踪，又处处行迹。我们知道，病毒是自然界中最小、结构最简单的一类非细胞型微生物，它的体积大小是以纳米计算的，只有百万分之几毫米。一般只有一种类型的核酸，也就是一种DNA（或RNA）遗传物质。病毒没有细胞结构，也没有产生能量的酶系统，所以它们只能在人体内生长，或者在活的细胞内才能够繁殖。我猜想，病毒是没有意识的。也就这个活法，或许是光顾人类的一个理由。正因为没有意识，它们不会想到：人类如果不存在了，毛将焉附？所以病毒糊涂胆大，很危险，也很可怕！而以意识优越于其他物种的人类，在反复受到病毒袭扰的今天，出于无奈心态，或与生俱来的健忘，或其他什么原因，迟迟没有给出对病毒的关键决断，显得十分犹豫，有点意识障碍。

十七年来，爆发了三种冠状病毒感染，回头一看，对病毒引起的非典型肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS），显然对于它们的研究是不够深入的，或者说在冠状病毒非流行时段，我们没有十分在意这一领域研究的重要性。美国德克萨斯大学加尔维斯顿分校医学分部冠状病毒研究人员Vineet Menachery表示：“令人惊讶和震惊的是，这个领域与近20年前SARS出现时并没有太大的不同……在约20年时间中科学家在冠状病毒研究领域没有更加深入。”在冠状病毒专家Ralph Baric实验室进行研究的Lisa Gralinski 博士说：“在非典肺炎（SARS)出现到中东呼吸综合征（MERS）出现之间的10年里，你在写拨款申请时，一定要考虑到研究内容的背景需要非常广泛，这样它对公众和国家卫生研究院才显得有意义（才能申请到研究资金）。”事实是，现在科学家们不太知道人们在感染冠状病毒后还能保持多长时间的免疫能力，甚至至今没有一种被批准用于治冠状病毒的药物。表面上看，这可能是人类和冠状病毒存在的一个值得警惕现状。

然而，人类不是没有付出巨大努力，而是终结冠状病毒的有效药物的研究十分艰难，虽然，这也许是生物进化的一个选择。抗病毒（非逆转录病毒）的明星药阿昔洛韦（acyclovir）引领多年抗病毒药的研究经历或许是一个很好的例证。这一推理性药物设计、开发和应用使格特鲁德·伊莱昂（Gertrude B. Elion）和乔治·希钦斯（George H. Hitchings）获得了1988年诺贝尔生理学或医学奖。在此前，由于病毒是细胞内寄生微生物，依赖宿主细胞代谢系统进行繁殖，是否能研发出选择性靶向抗病毒的药物一直遭到质疑，但阿昔洛韦改变了这一现状，使得抗单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的化疗药物可以有效地靶向病毒。阿昔洛韦的作用机制是抑制病毒合成DNA，其作用的选择性取决于两种不同病毒蛋白的相互作用。HSV胸苷激酶有助于细胞的摄取和初期的磷酸化。阿昔洛韦对HSV胸苷激酶的亲和性比对哺乳动物的酶高出约200倍。细胞的酶能把一磷酸阿昔洛韦变成三磷酸阿昔洛韦，在受HSV感染的细胞中，三磷酸化物的浓度比未感染细胞高出40~100倍，与内源性脱氧鸟苷三磷酸（dGPT）发生竞争。三磷酸阿昔洛韦竞争性地抑制病毒DNA聚合酶，而对细胞DNA聚合酶的作用强度很小三磷酸阿昔洛韦进入病毒DNA 中，因其缺乏3’-羟基而成为病毒DNA链的终止剂。通过这种称之为自杀性失活机制，含有阿昔洛韦的被终止DNA模板与DNA聚合酶结合，从而导致该酶不可逆地失活。——及此，我们可以看出抗病毒药研究的非凡。而且凭籍的是人类理性推理的智慧。多数情况下，我们是看不见庐山真面目的，只是虚构了那些活灵活现的场景，当然现实世界或许就是那样。为了深入研究这一过程，我对比了最为经典的《Goodman&Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics》（古德曼和吉尔曼：治疗学的药理学基础）的第十版（60周年纪念版，2001）和第十二版（最新版，2016）的中译版本（金有豫，李大魁主译）。在第十版中有一段研究开发抗病毒药的7点经验：

①尽管许多药物在体外有抗病毒活性，但多数药物都影响宿主细胞功能而对人体产生不可接受的毒性。

②有效药物的抗病毒谱都有一定的范围， 都是针对特异性的病毒蛋白，多数是参与病毒核酸合成的酶(聚合酶或转录酶)。

③靶蛋白中重要氨基酸的取代所引起的单一核苷酸的改变常常就足以产生抗病毒药的耐药性。耐药毒株变种的选择就能说明药物的作用具有特异性抗病毒机制。

④现有的药物是抑制有效的复制，因此在药物移除之后病毒还可以再增殖。宿主积极的免疫反应对感染的治愈也是必需的。虽然是药物敏感的病毒感染，但在免疫功能欠佳的病人或出现耐药变种时在临床上也可使抗病毒治疗失败。对多数耐药病毒(如疱疹病毒，艾滋病病毒HIV-1)来说，经过高度病毒负荷和反复长期的抗病毒治疗的患者都能从免疫功能欠佳状态中得到恢复，尽管甲型流感病毒例外。

⑤尽管有些药物能有效地用于慢性抑制性疾病的再发生，现有的药物都不能消除非复制的或潜伏病毒。

⑥临床疗效取决于达到感染部位(通常在受感染的细胞内)的药物浓度，例如核苷同类物必须被细胞摄取，而且必须在细胞内磷酸化才有活性；最后在各种细胞内代谢状态下，影响抗病毒药效果的是重要的酶或竞争性底物的浓度。

⑦在体外，抗病毒药的敏感性试验尚未标准化，其结果取决于鉴定系统、细胞类型、病毒的接种物和化验室。因此，在体外对多数抗病毒药来说，其达到血液和其他体液中的药物浓度和临床反应之间尚未建立起明确的关系。

以上，使我们进一步深刻领会了抗病毒药物研发为什么如此艰难。奇怪的是，如此重要章节在第十二版上被删除了。这一部自1941年由开创者Louis S.Goodman和Alfred G.Gilman主编，由著名的Megran-hill 公司出版的一部闻名世界、历史悠久的药理经典巨著，两位主编创立编写的原则是：药理学与有关医学的联系；以医学领域中重大进展的论点重新阐明药物作用和应用以及药效学在治疗上的运用。为什么这七点对研发至为关键的段落被删去，是因为篇幅吗？肯定不是，追求详实是这部著作的华彩，也符合两位老先生立下的编写原则。我以为，20年来对病毒研究的深化，对病毒研究的了解特别是对冠状病毒的了解，这一经验认知已经不足以解决问题，人们必须在更为广阔、更为深入或者在更为发散、更为人文的领域去审视这一问题，才能趋近本真。我想到：子夏问孝，子曰：“色难”。世事万端，不倾心，不捉摸，没有哪桩不难。

猝然而降的新冠状病毒大流行，逼迫人们立刻想到寻找有效药物。在中国，同时上马逾200多项临床试验。写入治疗指南的有老药氯喹和羟氯喹。1820年，法国药学家从金鸡纳树皮中提取抗疟药奎宁，1934年德国科学家首次化学合成与奎宁结构相近的氯喹，1944年科学家又通过对氯喹的结构修饰，合成了羟氯喹。这三者都属于喹啉类抗疟药，都可导致房室传导阻滞，均具有眼毒性和耳毒性，而且药代动力学个体差异较大。氯喹和羟氯喹抗冠状病毒的可能机制是：通过与人体细胞ACE2受体结合，抑制病毒的侵入。二者都是碱性化合物，可提高内吞体pH值，阻断冠状病毒等pH依赖病毒的复制，但是由于剂量及毒副作用，正在进行的试验岀现了一些问题，得失之间，尚在取舍。阿比多尔（Arbidol）和奥司他韦（Oseltamivir）也在试用。从分子机理分析，两者所作用的病毒蛋白，只在流感病毒上存在，相同的蛋白在新冠状病毒上是不存在的，从这一逻辑岀发，而科学家说事都会依据大小逻辑，他们可能认为，没有任何理由相信阿比多尔和奥司他韦对新冠病毒有效。确实直至目前，没有任何公开发表的试验数据证明它们对新冠状病毒（COVID-19）、非典型肺炎病毒（SARS）、中东呼吸综合征病毒（MERS）的复制具有抑制作用。

就药物治疗而言，最大的希望就是中药和瑞德西韦。

中药这一源于中国古典哲学的医学瑰宝已深度参与对新冠状病毒治疗，多位国宝级院士都曾撰文证明疗效，其理论依据深奥，一般只说其然不全说其所以然，点到为止。这非常符合中药从远古走来，现身现代的神秘身份，这也是中药所以为中药的活的灵魂。

与中药同样被看重的是瑞德西韦（Remdesivir），应该有希望同样被证明为有效药物，尽管FDA 将其认定为孤儿药，后又被吉利德申请取消孤儿药的资格，虽然那样可能会在审批上获取特别优先。2020年2月5日，中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士出席了瑞德西韦治疗新冠状病毒肺炎患者研究的启动会，其初期临床试验的阶段性数据可能到4月中旬就会公布。瑞德西韦的主人是吉利德科学(Gilead Seciences)，它不是世界药学界的Nobody，而是抗病毒领域的一匹狂舞的黑马，它不但凭籍一己之力研发四款药物根除了丙肝，还在抗艾滋病毒方面做出了革命性的“全方案鸡尾酒疗法”——口服一片药的惊天之变，并且正在致力于彻底攻克乙肝病毒。虽然埃博拉病毒是一种丝状病毒，新冠病毒是一种冠状病毒，外形有很大差异，但都有一种RNA(核糖核酸)聚合酶。当病毒进入人体细胞后，它们以自身为模板释放出RNA聚合酶，必须有这种聚合酶，病毒才能完成将自己遗传信息保存在人类的DNA上，从而实现感染宿主的过程，这种在RNA指导下的DNA合成过程称之为逆转录，而这与从DNA到RNA的人类基因的转录过程相反。可以说，如果没有RNA聚合酶，新冠状病毒和埃博拉病毒即使进入人体也不可能伤害人类。瑞德西韦正是利用了埃博拉病毒和新冠状病毒这一弱点，抑制其RNA聚合酶，干扰病毒把遗传信息复制在人类的DNA上，使其中断繁殖。如此抗病毒原理非常合乎逻辑，但冠状病毒是一种单链RNA，在复制过程中缺乏矫正能力，因而变异的可能性很高。这对人类是又一巨大挑战。1987年，年仅29岁的约翰·霍普金斯大学医学院毕业生Michael L.Riordan在加利福尼亚Foster City成立了一家生物医药公司。但公司的名字OLigogen太拗口经常被人吐槽，于是他根据《圣经》中多次提到的一种古老药物“植物衍生的芳香酯”（balm of Gilead）把公司的名称改为：Gilead Sciences。吉利德从开始运营到实现盈利，花了整整14年时间，2001年他们终于扭亏为盈，账面上报出了5230万美元的净利润。现在他们的每年净利润总在百亿之上，能赚这么多钱不是没有理由，因为几乎达到100%疗效，所以吉利德的药价非常昂贵。治疗丙肝的核心药物SOVALDI一个疗程的费用是84 000美元，算下来，每一粒药品价格超过1 000美元，而HARVONI更贵，一个疗程94 500美元。这或许让我们理解吉利德为什么放弃瑞德西韦孤儿药的资格。现在，当人类命运可能系于一个微乎其微的新冠状病毒之手，已经不是金钱问题了。瑞德西韦，新冠状病毒的终结者是你吗？我祈祷：你是人间四月天！

当然，疫苗也是药，是人类最有可能获得战胜新冠状病毒的终结者。我国在2020年1月11日发现新冠病毒并鉴定全序列。这是一个根本性的突破，如果没有全序列，就无从研究诊断试剂，更没办法开发疫苗，这当是中华民族以沉重的代价，对人类作出的重大贡献。当然疫苗研制的道路同样坎坷。现在，疫苗的研制共有5个方向：信使RNA疫苗、DNA疫苗、重组基因疫苗、佐剂效应催化疫苗和腺病毒载体疫苗。2020年3月17日，中国工程院院士、军事医学科学院研究员陈薇院士科研团队研制的新冠重组基因疫苗正式启动临床试验，预计一期临床试验需要9个月时间。疫苗研制极为严谨和复杂。2003年发生的SARS冠状病毒，至今也没有研制出疫苗。2020年3月26日，占全球80%经济总产值的二十国集团（G20）国家元首峰会，有史以来首次采用远程网络举行，当天美国确诊新冠病毒患者人数逾8.23万，首次超过中国而成为世界第一，各位元首讨论的重点就是新冠病毒。日前，《科学》杂志刊发社论，期望全球科学界携手合作，像当年结束二战那样，启动21世纪“麦哈顿计划”，针对新冠病毒开展一次特殊的疫苗研发大科学合作，否则人类有可能失手于新冠状病毒，疫情会肆虐全球所有地方。这绝不是一次赌大赌小！因为疫苗如果不能成功研制，人类只能直接面对以人群普通感染病毒而付出重大伤亡代价去获得群体性免疫。

这个春天，我禁足在家，打了不少游戏，写了几篇文稿，看了一些笑话，听了很多言论，当我准备艰难地结束此文时，想起了有一期《读者》言论专栏上收载的一则文字：“很高兴认识你——这句人们初次相见时的问候语，过了多年再说时，才能领悟其中的意义。”作为药师，我想对病毒说：老兄，很高兴认识你！

2020年3月29日 淝上

漫画：陶婷婷