他若有顾盼之情，你便近前相见。
明·陆采《怀香记·引示池楼》
胰岛素分子结构图
有一段时间，约2012年之后，有闲。闲着，也就闲着，我不意迷上国画。中国名画太多，相关评论著述卷帙浩繁，我选择重点欣赏史上十大名画。其中，对顾闳中的《韩熙载夜宴图》和黄公望的《富春山居图》反复研读，或有领悟。前者，唐朝亡后，五代十国呈现中国历史上一派乱象，画作准确涉及宫廷人事纠葛，心机深重，百官智商……作者顾闳中和画中主角韩熙载都对“暗示”有着超凡理解，不论置于沉默隐忍或构陷杀机之画面，你都会看岀人类作为伟大物种的谋生手段。图画无声，却已超越所有语言。《富春山居图》则别有手法，以自然界最深邃最洗练气象去映衬最复杂的人类内心。此图也许是中国最富盛名的画卷，是长卷山水的巅峰之作，为元朝大画家黄公望先生82岁上下，历经三年约1000个日出日落创作的长达7米左右，宽仅33厘米的胸中丘壑。黄公望生于公元1269年，江苏常熟人，本姓陆，幼小家境贫寒。浙江永嘉九十老翁黄乐，无子嗣，收养了陆家这位男孩，至为高兴，逢人便说：“黄公望子久矣! ”为纪念养父子的缘分，改养子名为“黄公望”，字“子久”。他虽出身低微，但追求上进，博经涉史，多才多艺，曾入朝为官，因案入狱。出狱后放弃功名之念，回到家乡，以道士为业，游历富春江一带山水之间。其清苦、挫折、历练、悟性成就了《富春山居图》，使之成为中国绘画史上旷世名迹，远承五代董源、巨然平淡天真之风，近师赵孟頫，以书法入画，抒发写意的人文精神，创新水墨画新境界，影响明清以降山水画风，具承前启后的开山价值。《富春山居图》作于元顺宗至正十年庚寅（1350年），流传至清世祖顺治七年庚寅（1650年），收藏者云起楼主人吴洪裕（问卿）临终之际，爱之太深，执意火殉此卷，幸被其侄救出，但已烧焦分为两段。前一段（剩山图）横51.4厘米，为浙江省博物馆镇馆之宝；后一段（无用师卷），横636.9厘米，于清高宗乾隆十一年（1746年）入藏内府，今为台湾国立故宫博物院国宝级收藏。至2011年，两段原迹不曾合璧已360年。经民间人士多方游说，国运昌泰，是年6月，于台湾故宫博物院合璧展示，轰动八方，构成艺术史上一桩盛事。长时间的研读，使我悟出两大主题。其一，淡泊，守志，孤傲。这一主题曾是我精心准备的一次药学学术演讲内容。我象一位得道的高僧讲一些“谁的到来，恰逢花开”以及“行到水穷处，坐看云起时”之类深蕴禅机的人文哲思，听众甚觉奇异。为强化视觉效果抵达心灵深处，在演讲中，我曾旁征东晋南朝梁武帝时吴均（469 - 520年）那一封致友人的中国古典文学书信体散文典范《与朱元思书》：
凡134字，明写的就是富春江山山水水，但隐喻的却是人事心境，我们不难从“从流飘荡，任意东西”、“负势竞上，互相轩邈”、“望峰息心，窥谷忘返”、“横柯上蔽，在昼犹昏”去想象，去深思……约1500年来，我们还没能完全摆脱这种语境，去超度心灵的重负。淡泊、守志、孤傲是一种修行，看上去不具什么用处，我的一位好友告诉我：没用的东西总是与灵魂相关。另一主题：突破、起伏、远方。我试图使之诠释糖尿病的药学研究。两大主题具有内在联系，前者写意、后者现实。我感觉以视觉艺术去欣赏药学研究，当是揭示艺术之美与科学之美浑然天成的美学境界的一个例证。我很得意自己的这一次理论创新，或者再拔高一点，名之曰：发现。
富春山居图
这就到了本文重点论述的糖尿病药物研究历史何以与《富春山居图》共同拥有突破、起伏，远方这一富有想象的篇章了。
在台北故宫收藏的《富春山居图》的“无用师”卷的开头，自低矮丘陵始，这有点不像一幅长卷巨制的肇端，其上面的一抹远山也没有交待来路的意思，但，这不是真正的开头。真正的开头是浙江省博物馆收藏的“剩山图”，虽然仅51.4厘米，似一丘一壑，但放到整卷去看，就会了解黄公望最初的构图动机：由一座顶天立地浑厚山峦起始，拉开长篇巨制的序幕。如激荡着贝多芬《命运交响曲》第一乐章的重音，庄严大气，震慑人心，具开门见山、法度森严之气象。峰峦园浑孰厚，挺拔向上，黄公望使出了他最具有特色的“长披麻皴”笔法、用毛笔的中锋向下着意披刷，再现土壤质地厚实，山岗雾气迷离。至于这画面所表达的内涵，这黄公望技法精髓何在，我们可以从两位大家那里知其一二。宋末元初的“东南文章大家”戴表元（1244-1310年）的《黄公望像赞》：“身有百世之忧，家无担石之储，盖其侠似燕赵剑客，其达似晋宋酒徒。至于风雨寒门，呻吟槃礴，欲援笔而著书，又将为齐鲁之学，此岂寻常画史也哉。”其二，我们安徽的女婿，学界大师余秋雨先生点评黄公望：“说得难听一点，他是一个籍贯不清，姓氏不明，职场平庸，又入狱多年的.....出狱后他皈依了道教中全真教，信奉的教义为‘忍耻含垢，苦己利人’。到这个时候，他谋生的空间已经很小，而精神空间反而很大，这就具备了成就一个艺术家的可能”。余先生的文字和考量总是岀人意外，点石成金，深入潜意识。历史留给我们的是：黄公望的身世，阅历和心智推举他完成晚年的最后一次突破， 留下艺术史上仰止的高山。
胰岛素发现的史实也同样展现了不仅是技术知识的突破，随之而行的还有自由精神和理想主义。2011年中华医学会糖尿病学分会携礼来制药联袂隆重推出[美]西娅·库珀、亚瑟·恩斯伯格著《突破——胰岛素发现创造的医学奇迹》一书， 以纪念胰岛素发现90周年。书中记载了弗雷德里克·班廷作为加拿大多伦多大学医学院1917届学生，提前一年毕业，奔赴第一次世界大战的欧洲战场，经历枪林弹雨，险些截肢，获得十字勋章的故事。就是这条保住的右臂，伴随他不懈追求，完成了胰岛素的发现。为了进行实验研究，他向多伦多大学学术权威约翰·詹姆斯·理查德·麦克劳德教授求助，希望成为他的助手，以便利用其实验室和实验动物，那时他没有任何经费，只有灵光一闪的从动物胰腺中提取胰岛素的构思，把握不大，仰仗幸运和科学追求的基督情怀.....1921年他的团队终于发现胰岛素，并于1923年获得诺贝尔奖，胰岛素的发现使糖尿病由不可治疗到可以治疗，挽万千生灵一命于倒悬，这是人类史上、医学史上一座高山、一次重大突破。
从“剩山图”顶天立地的构图，一路向左下倾斜，视觉从高山移到丘陵中景，一抹淡墨缭绕远山，如漂浮水上一缕似有还无之雾气。此时画面三分之二高度留白，只在下侧边缘稍见洲渚岛屿，稀疏树梢，水轩临岸，枯松三株，或偃或仰，接下来山势绵绵而去，水色迷漫其间。我们感到了起伏，对，就是起伏。起伏是天性，起伏是孕育。糖尿病患者一般都会产生我们称之为胰岛素抵抗的现象，自1922年7月10日第一批使用胰岛素的临床记载算起已90多年了，药学科学家研发了多种解决胰岛素抵抗的药物。1978年基因泰克（Genentech）公司利用重组DNA技术合成了人胰岛素，这就是1983年由礼来公司上市的“优泌林”（Humulin）。诺和诺德（Novo Nordisk）公司是从诺德胰岛素实验室发展而来的成为世界领先的治疗糖尿病产品制造商，包括注射器具，他们的企业精神是患者的幸运。作为注射的另一种选择，口服降糖药的研究极大地丰富了糖尿病的治疗手段，并给患者以超越药物的希冀，自1957年以来二甲双胍的临床应用已风雨兼程五十余载，2013年9月23日至27日，第49届欧洲糖尿病研究会（EASD）年会在巴萨罗那召开，会上，新证据再次揭示了这一经典药物作为治疗糖尿病的基石作用。同时我们注意到会上另一个看点是：布鲁塞尔自由大学附属医院内分泌科米丽亚姆·克诺（Miniam Cnop）博士获得了对糖尿病研究发展具有显著贡献的闵科夫斯基（Minkowski）奖，而她获奖演说的题目是“糖尿病的核心问题：B细胞”，认为B细胞的功能障碍和死亡可能是导致弗里德赖希共济失调（FRDA）患者发生糖尿病的核心机制，指出靶向线粒体蛋白fataxin 可能成为糖尿病治疗的新途径，这也很好地解释了肠促胰素能保护fataxin蛋白缺失导致的B细胞的调亡。对fatxin蛋白具有诱导作用......
对糖尿病治疗药物的研究已经到了乱花渐欲迷人眼的境地，好
似欣赏《富春山居图》腹地：山峦起伏跌宕，林木苍莽郁密，或幽远深邃，或清明开阔。近年，胰高糖素样肽1 （GLP-1） 和DPP-4抑制剂（沙格列汀）又构成糖尿病药物研究的大热门。2013年10月现任美国糖尿病协会（ADA）临床诊疗委员会主席丰塞卡（Vivian A. Fonseca） 教授来我国解析SAVOR研究成果。SAVOR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心IV期临床研究，纳入了25个国家的16492例患者，具有较高证据级别，是世界上糖尿病和心血管两大学科共同参与，由领域内知名独立学术机构组织进行，巧妙假设、分层随机、旨在考查二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂对2型糖尿病患者的心血管安全性、有效性的权威研究。最终给出GLP-1受体激动药，DPP-4 抑制剂仅次于二甲双胍的优选降糖药物的结论。今年FDA抬高门槛:新的糖尿病治疗药物应不引起无法接受的心血管风险的增加。SAVOR可以说是新规出台背景下的积极努力。此事件当然要溯及另一类很具影响的噻唑烷二酮降糖药罗格列酮等，这是一类选择性过氧化物酶体增殖激活受体r（PPARr）的激动药，激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素作用组织的PPARr核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成，转运和利用。1999年6 月，罗格列酮在美国首次上市，2000年由天津葛兰素史克在我国上市。2007年5月美国俄亥俄州心血管内科博士Stven E. Nissen等在最为著名的影响因子高达50多的《新英格兰医学杂志》（2007，356 （24）: 2457）发表对罗格列酮的荟萃分析:罗格列酮与心肌梗死（MI）风险显著增加相关，增加心血管死亡风险。此后位于美国马里兰州白橡树FDA总部多次召开听证会都没能推倒制造商GSK的争辩。2010年7月美国参议院财经委员会的一份报告显示，GSK早在2001年就知道该药会增加心血管疾病的风险，并据此控告其有意隐瞒相关数据。在之后的安全性听证会上，FDA顾问小组最终以20票赞成对12票反对，1票弃权通过罗格列酮继续上市销售，只是必须在标签上增加新的警示语。国际著名媒体《Nature》、《Sceince》对这起事件高度关注，纷纷发表文论。《Time》2010年8月22日刊发题为“After Avandia：Does FDA have a Drug Problem”的署名文章。2010 年9月23日，为了公众利益，GSK与FDA达成妥协性的一致：对大型，前瞻性，随机对照研究RECORD所报告的结果授权进行一次独立的再评审，完成之前，严格限制罗格列酮的使用。近三年时间，2013 年6月6日，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会及风险管理咨询委员会对RECORD的结果分析讨论，最终给出一个撤销限制的决定。好不容易撕开的口子又弥合了，罗格列酮上市15年了，安全乎？有效乎？争辩或许会一直伴随它的存在。这一事件使我寻觅到这样的提醒：请再浏览一下《富春山居图》的后半部分——山如山一样突兀挺立， 水似水一般深浅难测。
《富春山居图》画卷的最后，山越来越小，越来越淡，终于和天际线连在一起，那就是我们称之为远方的所在。自2008年以来，我们安徽中医药大学第一附属医院承担着国家中医临床研究基地建设任务，研究病种以糖尿病为主，今年通过评估。同期我们获得国家重大新药创制项目，研究“丹蛭降糖胶囊”在糖尿病防治中的作用。这一项目研究也已结题，因为可以使颈动脉中层内膜厚度减薄0.2毫米，而受到张伯礼院士的高度关注。其成就或如山岚一般，飘渺微弱，但也随风激荡，升腾起舞，得天地精华，与山峦同在，蔚然诗意焉。
2013年是班延教授获得诺贝尔奖的90周年，他也许不会知道，他走后糖尿病药物治疗又经历了怎样艰辛和欢乐；他也许不曾了解，这个世界上有幅名画《富春山居图》记载山水气息人类文明；他也许不能想象：一位中国药师将如此史上名画与由他开拓的糖尿病治疗药物现代研究，这八杆打不着的两个事件在书案上展开——顾盼、凝视、比对、遐想...... 药的长卷宛若山水长卷。
2013年12月24日
平安夜于淝上祭酒斋
昨日旧文，新我襟怀。
五月的最后一天，人文药学专栏的责任编辑告之曰：下期内分泌主题已为林主编确定。我当即拟题：“内外有别——内分泌外传”。在案头准备时，感觉摊子太大，似是一部书稿。此时，我2013年一篇没有公开发表的旧文如长长的蔓儿缠绕于胸，遂改头换面，揣揣送审。就内分泌学说而言，糖尿病的药物治疗是一岀重头戏。近年，我不仅参与相关药物研究，且幸甚，曾于2017年在合肥“天麦生物”的一次高端学术会上认识以色列诺贝尔奖得主阿夫拉姆·赫什科教授（Prof.Avram Hershko），并以参观另一位诺奖得主杨振宁教授故居名义，邀请先生偕太太游览我的家乡千年古镇三河。人类希望得到胰岛素的口服制剂经历了漫长艰辛追求，赫什科教授居功至伟。2019年3月26日在合肥成立“中以合作——阿夫拉姆·赫什科中国生物实验中心”，这是先生唯一在中国的生物实验中心，随着世界上最先进的口服胰岛素制剂生产线在合肥建成，这一努力的可能广告是：今日合肥天麦，明天世界天麦！果然，2019年中国国家药监局批准天麦生物的口服胰岛素胶囊（ORMD——0801）进入临床试验，这是合肥走向世界也是我国生物制剂走向世界的百亿级名片……感于此，旧文新发，向赫什科教授致敬！向班廷教授发现胰岛素100年致敬！
笔者（右一）与赫什科教授和夫人及翻译在三河古镇合影
2020年6月19日
于淝上祭酒斋
作者简介
夏 也 实名夏伦祝，教授、主任药师，安徽中医药大学药理学和药剂学硕士研究生导师，，安徽中医药大学第一附属医院督导，从事人文药学、临床药学、药学教育、药事管理和新药创制学习研究40年。现任安徽省药学会副理事长、中国药学会循证药学专业委员会委员、安徽省药学会医院药学专业委员会主任委员等十多个国家级和省级学会委员。担任《中国药房》杂志副主编及九本药学学术杂志编委。承担国家科技部重大新药创制项目“注射用新藤黄酸的临床研究”（一类新药）等三项重大新药创制项目的临床前研究。参与国家自然科学基金等国家级和省部级12项科研课题研究。发表学术论文百余篇。主编《超临界萃取与药学研究》《循证中药学》《人文药学随笔》等学术著作和高校教材五部，参编10余部。孤芳哲学理学药学边缘研究，自赏文法章法书法内心荒凉。期许学界：药学唇齿，人文深喉。
