神药“奥司他韦”真的安全么？

流感是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行^[1-4]。全国流感监测结果显示，每年 10 月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。

下列人群感染流感病毒后较易发展为重症病例，应给予高度重视，尽早进行流感病毒核酸检测及其他必要检查，给予抗病毒药物治疗：

（1）年龄＜5 岁的儿童（年龄＜2 岁更易发生严重并发症）；

（2）年龄≥65 岁的老年人；

（3）伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能抑制等；

（4）肥胖者[体质量指数（BMI）>30；

（5）妊娠及围产期妇女。

我国目前上市的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂[奥司他韦（胶囊/颗粒）、扎那米韦（吸入喷雾剂）、帕拉米韦）]、血凝素抑制剂（阿比多尔）和M2 离子通道阻滞药（金刚烷胺、金刚乙胺）3种。目前使用最广泛的是神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（一线推荐）。

奥司他韦分子结构式

奥司他韦说明书记载主要的不良反应为：

（1）消化道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；

（2）其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等；

（3）上市后监测中，很多临床医师尤其肺科医师、儿科医师都发现过服用奥司他韦药后中枢神经系统的不良反应（NPAE）的病例，如眩晕、头痛、失眠、疲劳、出现轻度精神紊乱等，一般停药后症状恢复。

NPAE 最早也最多见于日本。日本厚生劳动省自2001年2月以来收到奥司他韦相关ADR 超过1 000例，其中128 例为不常见的各种行为异常，甚至有死亡病例，主要发生在10~19岁的年龄段。这可能与该药物早期在日本的广泛使用相关，因2006 年以前75.8%的销量都在日本，如果限定在16 岁以下人群，其消耗量则高达全球销量的 85.1%。 2012年，Toovey 等对2007年9月至2010年5月自发报告的1 805例NPAE 进行了综合分析，其中767例（42. 5%）来自日本，296例（16.4%）来自美国，742例（41.1%）来自于其他国家。年龄以＜16 岁以下的患者为主，共1 072例（59.4%），多发生于开始治疗的48 h以内。最为常见的三类表现为行为异常（457例，25.3%）、精神混乱（370 例，20. 5%）、幻觉或感知混乱（316例，17. 5%）。

康怡^[5]报道，患儿，女，7岁10个月，因“发热，咳嗽，咽痛，加重1 d”患儿自服用奥司他韦后，第2日，出现一过性右手用力后震颤现象。连续服药2 d后,患儿再次出现此症状，并且出现用铅笔尖扎自己手的现象。《人民日报》海外版官方网站曾报道,美国得克萨斯州一名6岁儿童，因流感口服奥司他韦治疗后产生幻觉，从学校逃课至家中，从二楼卧室踩着桌子爬上窗口想跳楼，幸亏被父母及时发现救下。周虹^[6]从北京市药品不良反应监测中心提取 2003~2018年奥司他韦相关不良反应55 例，其中有21例/次神经紊乱的报告，占26.58%，表现为睡眠障碍、焦虑不安、精神分裂样反应、幻觉、谵妄等。FDA 不良事件报告系统数据显示，行为异常、幻觉、头晕、精神混乱、失眠、焦虑不安、精神错乱等NPAE分别占总报告例数的7.07% 、5.50% 、2.61%、2.56%、2.49%、2.47%、2.21%。在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。

1999 年上市至 2018 年12月31日，FDA不良事件报告系统的监测数据显示，共收到奥司他韦相关ADR报告12 517例，其中2015~2018年的总报告例数为5 259例，占42.01%。尽管奥司他韦的胃肠道损害仍然排名第一，是该药主要的不良反应，但新的数据显示神经紊乱报告明显增多，排名由原来的第5位提升至第2位。

奥司他韦最常见神经系统不良反应包括^[7]：异常行为、妄想、知觉障碍、谵妄或类谵妄，大多数能自动缓解，偶有病例异常导致损伤或伤亡。奥司他韦所致神经系统不良反应在青少年人群相对常见，男性发生频率更高，一般发生于出现在服用治疗后的48 h。故提醒：

（1）记住使用奥司他韦的适应证；

（2）不要滥用：该药对普通感冒无效、对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定、对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定；

（3）儿童和青少年口服奥司他韦时，家长或医务人员应密切观察患者异常行为的可能征兆，遇有谵妄或不安全行为要及时给与保护处置；

（4）奥司他韦不能替代流感疫苗；

（5）对肌酐清除率在10~30 ml/min的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整（75 mg/次，qd）。不推荐用于肌酐清除率＜10 ml/min的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的药物剂量推荐资料。

参考文献

[1] 国家卫生健康委、国家中医药管理局.流行性感冒诊疗方案[M].2019年版.2019-11-13.

[2] 中国医师协会呼吸医师分会.合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016年)[J].中华内科杂志，2016，55（3）：243.

[3] 中华医学会呼吸病学分会，中华医学会儿科学分会.流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识（2016年）[J].：全科医学临床与教育,2016，14(2)：1.

[4] 中国医师协会急诊医师分会，中华医学会急诊医学分会，中国人民解放军急救医学专业委员会，急救与创伤研究教育部重点实验室.中国成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2019年）[J],中国急救医学,2019,39(10):915-928.

[5] 周虹.55例奥司他韦不良反应数据分析[J].中国药物警戒，2019，（16）:420-424.

[6] 康怡.磷酸奥司他韦颗粒致儿童自我伤害1例并文献复习[J].临床药物治疗杂志，2018,16（7）：81-82.

[7] 李晓玲.奥司他韦安全性再聚焦——药学视角[J].药物不良反应杂志，2012,14（1）：4-7.

作者简介

吴新安合肥京东方医院药学科药学科主任、博士、副主任药师。医院专家委员会委员，兼任安徽省医院药学专委会、安徽省执业药师协会TDM药师分会、临床药学分会、安徽省药理学会TDM分会常委。主持国家、省级科研课题11项、研发非标制剂11个、国家发明专利5项、软件著作权4项。副主编专著2部，发表论文40多篇。

刘彦会合肥京东方医院药学科主管药师、执业中药师、硕士。毕业于安徽医科大学，以第一作者发表文章5篇（2篇SCI）。