钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）——医保专家“灵魂砍价”的一类新型降糖药

2019年，一段“医保专家灵魂砍价”的视频火遍网络。在国家医保药品谈判现场，医保谈判专家经过5个回合较量，将一个新型降糖药物达格列净片的价格从“5.62元”砍到了全球最低价“4.36元”，“灵魂砍价”事件后，这类新型降糖药物钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucose cotransport or -2，SGLT2i）进入了大众的视野。

2型糖尿病治疗手段历经时代的变迁，已从1.0时代迈入3.0时代，糖尿病药物选择从以降糖疗效为主进入到兼顾心肾代谢全面获益。SGLT2i、二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4i）及高血糖素样肽-1受体激动药（glucagon-likepeptide1，GLP-1RA）等新型降糖药物陆续在国内上市，部分药品已进入国家医保目录及国家基药目录，给临床伴发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)及ASCVD高风险的糖尿病患者提供更优的选择。

葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜，必须借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GluT）。人体与葡萄糖转运有关的蛋白有SGLT、GluT两大家族，SGLT家族中最重要的是SGLT1、SGLT2。SGLT1在肠道负责葡萄糖和半乳糖的转运，在肾脏负责约10%的葡萄糖重吸收，SGLT2特定表达于肾近曲小管S1段，完成剩余约90%的葡萄糖重吸收。健康成人的肾小球每天滤过约180 g葡萄糖，只有＜1%的葡萄糖从尿液排出，几乎全部在近曲小管由SGLT家族重吸收。新型降糖药物SGLT-2抑制剂是一类口服降糖药，该类药物高选择性地抑制SGLT-2，减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低2型糖尿病患者的血糖，以不依赖胰岛素的形式降低血糖水平，为2型糖尿的治疗带来了新思路。SGLT-2抑制剂除降糖疗效确切外，兼具能量代谢及血流动力学改善机制，从机制到循证证实了SGLT2抑制剂兼具减重、降压、调节血脂、降尿酸的多重代谢获益和心肾保护作用[1-4]。

SGLT2i类降糖药已被美国及欧洲糖尿病学会、美国临床内分泌医师协会、国际糖尿病联盟老年糖尿病患者治疗指南推荐为2型糖尿病治疗的一线/二线用药。2019年9月ESC与EASD（ European Association for the study of diabetes）联合制定并发布第三版《糖尿病前期和糖尿病心血管疾病指南》，推荐SGLT2i用于糖尿病合并CVD或CV高危/极高危患者，可减少CV事件，推荐类别I，证据等级A。

目前我国已上市的格列净类药物降糖药主要包括百时美施贵宝/阿斯利康生产的达格列净、强生制药生产的卡格列净和勃林格殷格翰/礼来制药生产的恩格列净3个品种。

其中达格列净（Dapagliflozin）有单药和复方制剂，单药分别是5 mg和10 mg两种规格，复方制剂是达格列净二甲双胍组合（达格列净5 mg/10 mg和二甲双胍500 mg/1 000 mg）。达格列净最早由百时美施贵宝原研开发，后来将知识产权以及全球生产销售权利许可给阿斯利康。2012年11月12日，EMA批准阿斯利康的达格列净用于治疗2型糖尿病，是SGLT2类药物中全球首个获批的药物。达格列净是FDA第2个批准的SGLT2抑制剂，是我国第一个批准上市的SGLT2抑制剂。用于治疗2型糖尿病，不应用来治疗1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者[5-6]。

卡格列净（Canagliflozin）单药规格为100和300 mg片剂，以及坎格列净和二甲双胍复方制剂（坎格列净50 mg/150 mg与二甲双胍500 mg/1 000 mg组合）。卡格列净的原研是日本田边三菱制药，美国和欧盟地区授权给了强生旗下的杨森。2013年3月29日FDA批准上市，用于结合饮食与锻炼改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，不应用来治疗1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。卡格列净是美国第1个批准上市的SGLT2抑制剂，是中国获批的第2个SGLT2抑制剂。2017年发布的CANVAS研究结果显示，卡格列净可以显著降低受试者主要复合心血管终点事件发生率，这是既恩格列净发布心血管获益之后的第二个发布心血管获益的SGLT2抑制剂。该研究也证实了该药增加截肢的风险[7-8]。2017年7月FDA批准的说明书已经增加下肢截肢风险加倍的黑框警告。

恩格列净（Empagliflozin）原研是勃林格殷格翰，和礼来达成合作协议，2014年5月22日，EMA批准勃林格殷格翰生产的恩格列净结合饮食与锻炼用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。2014年8月1日，FDA批准恩格列净结合饮食与锻炼用来改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，不应用来治疗1型糖尿病患者。恩格列净是继强生的卡格列净和阿斯利康的达格列净之后FDA批准的第3个SGLT2抑制剂。基于EMPA-REG临床试验结果，FDA于2016年12月2日批准恩格列净增加一项新的适应症，即用于同时患有心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险，是该类药物中首个和唯一一个获批该适应症额药物[9-11]。恩格列净有10 mg和25 mg单药片剂、恩格列净和二甲双胍复方制剂（恩格列净5 mg/12.5 mg与二甲双胍500 mg/1 000 mg组合）以及恩格列净、利格列汀复方制剂（恩格列净10 mg+利格列汀5 mg，恩格列净25 mg+利格列汀5 mg）。3个药物的异同点详见表1。

中国未上市而国外已批准上市的SGLT2抑制剂有鲁格列净（Luseogliflozin）由日本大正公司原研，与瑞士诺华达成了合作协议，2014年3月24日在日本获批。伊格列净L-脯氨酸（Ipragliflozin L-Proline）由日本安斯泰来（Astellas）公司原研，与日本寿制药公司达成合作。2014年1月17日获日本PMDA批准。托格列净（Tofogliflozin）由罗氏公司（原研日本中外制药被罗氏收购）开发，授权给了兴和制药公司和赛诺菲公司，2014年3月24日在日本获批。2017年12月19日，FDA批准默沙东制药的埃格列净（Ertugliflozin）上市，用于2型糖尿病患者的单药治疗，同时批准上市的还有埃格列净/二甲双胍以及埃格列净/西格列汀的复方制剂。埃格列净是全球被批准上市的第7个SGLT2抑制剂，美国获准上市的第4个SGLT2抑制剂。

“健康中国2030”规划纲要/中国防治慢性病（糖尿病等）中长期规划管理目标包括降低死亡风险，即到2025年，糖尿病患者管理人数预期增至4 000万人，高血压、糖尿病患者规范管理率预期增至70%，慢性病危险因素得到有效控制，力争30~70岁人群因心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病导致的过早死亡率较2015年降低20%。期待SGLT2i这类新型降糖药在未来有更多的降糖外获益机制解析以及更多真实世界数据，为合并ASCVD、心衰、慢性肾病，或存在此类疾病高风险因素的2型糖尿患者带来更多的获益。

参考文献

[1] Toyama T, Neuen BL, Jun M,et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis［J］.Diabetes Obes Metab. 2019，21(5) ：1237-1250.

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[11] 包丽雯李勇.SGLT2抑制剂恩格列净心血管保护作用及研究—EMPA-HEART Cardiolink6研究简评［J］.中国糖尿病杂志，2019，7（27）：557-560.

作者简介

张美玲女，浙江省立同德医院药学部主任药师。主要研究方向为医院药事管理、肿瘤临床药学、药物经济学。E-mail：zml9998@sina.com。电话：0571-89972239。