药师说药

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21世纪,随着国民生活水平的提高,生活方式的改变,内分泌疾病的发病率逐年攀升。老年人面临各种生理功能衰退,易发生糖尿病等内分泌疾病,同时伴发高血压、冠心病等心血管疾病。因此普遍存在多药联用的现象,但这样又会增加药物相互作用风险,带来安全隐患。本文就老年人内分泌系统特点、老年人用药的药动学和药效学特点,及内分泌疾病用药时的药物相互作用风险等方面进行介绍,加强老年人安全用药意识,提高合理用药水平,供医药工作者参考。

老年人常多病共存,多药联用现象普遍

老年人内分泌系统从腺体组织结构到激素水平、功能活动均发生了一系列变化,内分泌腺功能的主要变化是绝大多数内分泌腺的功能减退,包括病理性的减退和生理性的下调,如雌激素和雄激素缺乏,去氢异雄酮及硫酸去氢异雄酮分泌减少,生长激素及胰岛素样生长因子-1缺乏,胰岛素敏感性下降及B细胞储备功能不足等[1]。机体老化使老年人内分泌代谢系统的疾病谱发生了变化,使得糖尿病、骨质疏松症、甲状腺功能减退症、痛风、血脂代谢异常、胰岛素抵抗综合征等较为常见。

在我国,42%的老年人合并高血压、糖尿病、心血管疾病等多种基础疾病[2-3],因此不可避免地存在几种药物共同使用现象。据调查,我国老年人平均用药9.1种,多者达36种;50%的老年人同时服用3种药物,25%服用4~6种药物[2]。老年人多药联合治疗在美国、韩国、欧洲等国家地区也普遍存在,导致药物相互作用风险不断增加。

老年人生理功能减退,

易发生药物相互作用风险

什么是药物相互作用?药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时,某一种药物作用的大小、持续时间甚至作用性质受到其他药物或化学物质的影响而发生明显改变或产生药物不良反应的现象[4]。调查显示,药物相互作用所致的药物不良事件占所有药物不良事件的30%以上[5]。并且药物相互作用风险会随着合并用药数量的增加而升高,见图1[6]

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图1 潜在严重的药物间相互作用相关风险(OR值)

药物相互作用按机制可分为药代动力学相互作用和药效学相互作用。细胞色素P450(CYP450)酶和P糖蛋白(P-gp)则是参与药物相互作用发生过程的两大重要途径[7]。CYP450酶是药物体内代谢的关键酶,可通过多种机制影响药物疗效。药物可以是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂,通过诱导或抑制酶的功能影响药物代谢[8]。P-gp是药物泵出转运体,可将药物以及其他化学物质从细胞内主动转运到细胞外,降低细胞内的药物浓度。药物可以是P-gp的底物、抑制剂或诱导剂,通过诱导或抑制P-gp的功能从而影响药物代谢[9],见表1。

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老年人由于生理机能下降,药动学及药效学会发生一系列变化,易造成药物蓄积中毒,导致药物相互作用风险增加,造成严重临床后果甚至残疾和死亡。

药动学方面,老年人肠道上皮吸收功能、内脏运动功能降低,内脏血流量及胃酸分泌量下降,导致部分药物吸收下降[10]。老年人体内脂肪和水的比例明显增加,可导致脂溶性药物蓄积,药物清除也会减慢。肝肾功能减退者,因药物在体内的代谢减慢,排泄过程也延迟,可导致药物在体内的浓度增加,因而发生药物不良反应的风险也增加。药效学方面,老年人体内药物靶组织的结构、功能改变可导致对药物敏感组织如中枢神经系统、血液系统、消化系统对药物的感受性和耐受性发生改变[11]

老年人联合用药种类越多,药物相互作用的发生率越高[2]。来自17项观察性队列和病例对照研究的综合分析显示,药物相互作用是老年人医院就诊和住院治疗的重要原因,因此规避药物相互作用风险对老年人至关重要[12]

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老年人内分泌疾病用药时,

需规避的药物相互作用风险

首先,医师、药师、患者及其家属均应提高安全用药的认识,最大限度地减少多药联合治疗给患者带来的药源性损害。老年人用药的原则应遵循:减量/小剂量开始、控制用药品种数量、用药个体化、重视用药依从性。

其次,明确已知药物联用的药物相互作用,可避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。老年内分泌疾病用药的已知药物相互作用如下[11,13]

1
糖尿病用药

二甲双胍(老年糖尿病患者首选且可长期应用[除外重度肾功能不全和缺氧性疾病]),与西咪替丁合用,减慢二甲双胍排泄,可能造成血药浓度升高。应用含碘造影剂时,糖尿病指南和二甲双胍说明书均建议暂停二甲双胍。

α-糖苷酶抑制剂(老年糖尿病患者适用),阿卡波糖与考来烯胺等肠道吸附剂或消化酶类制剂同时合用可能影响其疗效,临床应避免合用。阿卡波糖引起的腹泻可减少地高辛的吸收,临床应谨慎合用。《老年人多重用药安全管理专家共识》还指出,阿卡波糖与华法林合用,出血风险增加,需及时调整剂量。

磺脲类(肝肾功能正常的老年糖尿病患者可使用),格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲均为CYP2C9底物,合用CYP2C9抑制剂(如氟康唑、胺碘酮)可能减慢其代谢,增加低血糖风险;合用CYP2C9诱导剂(如卡马西平、利福平、苯巴比妥)可能加快其代谢,导致血糖升高。

格列奈类,瑞格列奈经CYP2C8和CYP3A4代谢,氯吡格雷经CYP2C19代谢,其代谢产物能显著减慢瑞格列奈的代谢,增加低血糖风险,需谨慎合用。吉非罗齐及其代谢物能显著抑制瑞格列奈经CYP2C8的代谢,应避免合用。

DPP-4抑制剂(老年甚至伴有轻度认知障碍的老年糖尿病患者均有较多获益),沙格列汀与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,日剂量不超过2.5 mg;与CYP3A4/5诱导剂(如卡马西平)合用,显著降低其降糖活性。利格列汀、维格列汀和西格列汀在人体内基本不经CYP450酶代谢,临床意义的相互作用比较少见。利格列汀、维格列汀和西格列汀均是P-gp底物,需谨慎与P-gp诱导剂(如利福平)合用。阿格列汀在人体内基本不经CYP450酶代谢,也非P-gp底物,与其他药物相互作用极少,是多药联合治疗的良好选择。

噻唑烷二酮类(一般不推荐老年糖尿病患者使用),罗格列酮、吡格列酮主要经CYP2C8代谢,与CYP2C8抑制剂(如吉非罗齐、氯吡格雷)合用,能够显著减慢罗格列酮、吡格列酮的代谢,升高其血药浓度;与CYP2C8强诱导剂(如利福平)合用,则可加快药物代谢,降低疗效。

SGLT-2抑制剂(尚缺乏老年糖尿病大样本量、长期临床观察性研究结果),卡格列净与利福平合用,可使卡格列净药时曲线下面积减少51%,降低疗效,临床应谨慎合用。

2
治疗骨质疏松/骨关节炎/痛风药

碳酸钙,可与氟喹诺酮类药物(如莫西沙星)发生络合,导致药物吸收障碍,降低血药浓度,容易造成抗感染治疗失败,临床应谨慎合用,可至少间隔2小时用药,以减少药物相互作用。

秋水仙碱,与P-gp强抑制剂(如维拉帕米,克拉霉素)合用会导致秋水仙碱肠道的外排减少,显著提高其血药浓度,增加不良反应,临床应谨慎合用。

别嘌醇,与硫唑嘌呤、巯嘌呤等合用能减慢后者的代谢,增强药物的不良反应,特别是骨髓抑制,临床应谨慎合用,后者的剂量一般要减少1/4~1/3。与他莫昔芬合用可导致严重的肝毒性。

3
甲状腺疾病治疗药

甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶,与其他药物的相互作用少见。

左甲状腺素钠,合用大豆蛋白(豆浆)、咖啡因、碳酸钙、硫酸亚铁、氢氧化铝/氢氧化镁等均会影响左甲状腺素钠的吸收,长期合用可导致甲状腺功能减退,临床应谨慎合用。

总结

老年人是药物的主要消费人群,也是具有潜在药物安全问题的高危人群。老年人往往合并多种基础疾病,不可避免地联合多种药物治疗,以致药物相互作用问题日益突出,极大地增加了老年人医源性疾病负担。正视药物相互作用问题是提高医疗质量、保障患者用药安全所必须关注的重点。未来应加强对老年人用药安全性的深入研究,为应对全球老龄化添砖加瓦。

参考文献

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作者简介

曾茂贵 现任福建省第二人民医院药学部主任,主任中药师,福建省药学会第十三届理事会常务理事;福建省药学会中药和天然药物第七届委员会副主任委员;福建省中医药学会中药分会第三届委员会常务委员。2016年福建省药学会优秀药师,2017年中国药学会优秀药师。

主要从事医院药学和药事管理、中药调剂管理和临床中药学科研、中药药事管理等工作。担任人民卫生出版社高职高专全国统编教材《天然药物学基础与应用》副主编。