药师的一生,可以说都曾做过发现一个好药的梦,难的是没有几位能圆梦或者能说出这一梦境。而2018年8月至9月“礼来亚洲资本”的微信公众号上分四期连载《两只小鼠的江湖》,披露人类抗体药研究的前世今生。却说得荡气回肠、如梦如幻、如怨如慕、如《出埃及记》、如史诗一般。

鲁迅先生说:“做梦自由,说梦,便不自由。”我的题目,借用先生话中的那点意思,只是没有先生文字中深刻的那一部分。药师的一生,可以说都曾做过发现一个好药的梦,难的是没有几位能圆梦或者能说出这一梦境。而《两只小鼠的江湖》却说得荡气回肠、如梦如幻、如怨如慕、如《出埃及记》、如史诗一般。

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2018年10月1日,美国安德森癌症中心詹姆斯·艾利森(James Allison)教授和日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授,因为在癌症免疫治疗中的奠基性发现而获得诺贝尔生理或医学奖。其理论和技术涉及癌症治疗的免疫负调控——免疫检查点抑制剂药物,主要是与CTLA-4和PD-1/PD-L1相关的单抗。目前在中国上市的有Opdivo(简称O药)纳武单抗和Keytrud(简称K药)派姆单抗,它们都是大分子抗体药,引领癌症治疗新的方向。2018年8月至9月“礼来亚洲资本”的微信公众号上分四期连载《两只小鼠的江湖》,披露人类抗体药研究的前世今生。那时,人们不会知道抗体药会成为诺贝尔奖的明星药,作者在全文中也仅偶尔提及上述诺贝尔奖得主。正因为如此,作者讲了一个相对悠长、低调而真实的故事。在诺贝尔奖公布后,10月5日《两只小鼠的江湖》全文被饶毅等教授主编的“知识分子”这一高端微信公众号转载,产生了一种轰动的阅读效果。这篇约需1—2小时读完的文字容量很大,学科多端,反复咀嚼,令人回味,可以说在相当长时间内对这一学科的影响,不亚于一篇大牛原创研究论文。当然,也可以看作PD-1等作为“免疫检查点疗法”的一出不凡路演。我们知道,T细胞平时处于免疫监视状态,仅在它们受到活化时才能发挥作用。T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控:第一种信号来自T细胞受体(TCR)与抗原肽-MHC(主要组织相容性复合物)的特异性结合,即T细胞对抗原的识别;第二种信号来自协同刺激分子的正性共刺激分子(Positive Cosimulatory Molecule),以及为避免T细胞不被过度刺激的调节T细胞的负性共刺激分子(negative costimulatory molecule),主要有CTLA-4和PD-1/PD-L1通路。两只小鼠的故事说的是后者,而我主要谈谈《两只小鼠的江湖》的写法、手法、笔法这些人文药学思考角度的阅读感受,希望从另一侧面唤起抗体药在中国临床合理使用技术层面的专家们以足够兴趣和关注。

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一般而言,揭示科学事件特别是倾情于标志性的癌症免疫疗法历程的文稿很难写,写得过于专业则偏向科学论文,写得过于通俗则偏向大众科普,所以观望的多动手的少,平淡的多网红的少。而《两只小鼠的江湖》的作者凭籍自己长年在专业领域的深耕和作为写手宽广而灵动的视野,找到一种独特的结构,赋予故事类似小说的写法,读来亦真亦幻,莫名其妙。譬如开头:“2014年7月7日,百时美施贵宝(BMS)的Opdivo (O药)在日本被批准上市,用于治疗黑色素瘤。O药成为世界上第一个上市的靶向PD-1的抗体药。这一里程碑的事件标志着癌症免疫疗法在经历了百年挫折后终于登上世界中心舞台,在聚光灯下开始发出耀眼的光芒。BMS的癌症科研资深副总裁纽斯·朗博 (Nils Lonberg)和北加州的同事们互相击掌庆贺。他们期待O药在美国也会很快被批准。但他们也知道,O药的竞争者,默沙东的Keytruda (K药), 随时也会通过美国FDA的审批。在生物制药行业中,竞争是常态。没有竞争的项目反而令人担忧——你认为是宝贝的项目,如果别人都不看好,那一定有他们的原因。那天晚上,朗博辗转反侧,思绪万千。他想起1993年夏天他和团队看到小鼠DNA测序结果时欣喜若狂,打开香槟庆贺的场面。他想起96年他的科研团队只剩下两个人,他的公司为了生存而寄人篱下的那段最黑暗的日子。他想起2009年夏天他坐在约翰.霍普金斯大学会议室里,看到O药(当时还叫MDX-1106)1期临床试验数据时经历的震撼和幸福。点点滴滴、起起伏伏的往事从心里的某个角落一股脑儿地都翻腾出来。像温泉中一串串不断上升的气泡一样,大大小小的瞬间争相浮出水面,接连绽放,融成一团温暖的水汽,包围着他,挟裹着他,滑入梦乡,飘回历史。”这样的破题和开头,这里的时间、地点、人物,都是作者刻意安排的,出现的事件也非常典型。但这些,在作者看来还不足以达到开启一篇妙文的高蹈,而是乘读者还在不知不觉之中就运用了魔幻文豪马尔克斯《百年孤独》第一章第一节第一句话的时态调度:“多年以后,奥雷连诺上校站在行刑队面前,准会想起父亲带他去参观冰块的那个遥远的下午。”一句话涉及三个时态,构成经典。这样,大作与名著就有了一种必然的皈依并在读者的脑海中产生天然的联想。这种没有简单暗示内容的悬疑,作为小说的张力就绷紧了,为好奇或探秘的阅读埋下伏笔。但,《两只小鼠的江湖》毕竟不是小说,它大量叙述的是一种复杂技术,而且更多的字符是由基因、转染、重链、嵌合、突变这些单调枯燥而又具有特定科学含义词语构成的,不可能总是给你习惯的清风明月般的阅读享受。高明的是,作者没有忘记这一切,在文稿推进相当深入后,又来了这一段:“还是在1993年的夏天,朗博和同事们第一次拿到了在抗原刺激后转基因小鼠的人源重链可变区DNA的测序结果。体细胞突变确实还在发生!团队成员欢呼雀跃。他们“嘭”地打开了一瓶香槟酒,共同庆祝这一历史时刻。事后朗博在空酒瓶子上写下了日期,并拿回家收藏起来。”作为一个老练的写手,此时,作者又妥妥地安排了一个意味深长的结尾,虽不算豹尾,但作为一个完整故事,在读者的阅读感受经过几十年新药探索的成败、跌宕、起伏之后,这种方式的结尾应该是一种平覆、一种安慰、一种美好:“Medarex和Abgenix两个公司虽早已不复存在,但它们留下的技术、人才、知识和经验早已渗入今天的生物医药创新生态圈的各个角落。千千万万个医药人正在前赴后继——从每一次移液做起,在每一次跑胶中前行,在漫长的煎熬和挫折中追逐希望和梦想,在大量的重复和枯燥中打磨出流光溢彩。历史的车轮仍滚滚向前,等待着下一个技术平台在千锤百炼中锋芒毕露,见证着又一批神奇药物九死一生后破茧而出。”说实话,这是一种比较经典的小说式的尾声。然而,意犹未尽,作者在最终文本的结尾之后又加了一段致谢:“Nils Lonberg博士在百忙之中抽岀时间通过电话、E-mail和我讨论,回答我的问题,使我受益匪浅,谨在此表示衷心感谢。”看上去这好似闲笔和礼数,其实不然,作者也许早就料到,这段文字瞬间提升了文稿的科学性、真实感以及作者在江湖中的层次。阅读过程使我想起徐迟先生那篇《哥德巴赫猜想》的报告文学。

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如果说《两只小鼠的江湖》如潮好评是因为作者娴熟而老到的小说写法,是不准确的。推敲之后,我们会发现其中的编剧手法。作为诺贝尔奖级科学事件,其艰难、幸运和戏剧性是可想而知的。可是如何告诉读者,想让作为上帝的读者轻松接受这些确系难题,好作品的分野也就在此。编剧手法中的微文案和融媒体是当下可以短时间,大调度推动情节走向高潮的新宠。文稿的作者当然不会忽视,您看,作者首先运用几个剪影:单抗药的春秋时代、Genpharm、NiLs Lonbery、HuMAb技术……这些构成自然段落的剪影,看上去各自独立,实则具有内在逻辑。每一段落的出现都是整个结构链条上的一环、并且一环扣一环。有时文字无法表达,就自然出现了插图,这插图彰显世界语言功能,具有自明性。如果伴随颜色的变化,使嵌合、吞噬、杂交这些隐晦的字眼变得明丽和容易理解,当然就降低了阅读障碍。而编剧套路的运用,也增添了画面感,使读者变为观众。如果你曾从事这一行当,譬如细胞生物技术、基因编辑技术,你当然会融合到剧情中,给出你自己的理解和判断,而且你也感到很有意思,自己原来也曾涉足这一高端戏剧链,人类文明原本就是文明人类之和。但是作者追寻的不是一部肥皂剧,如果只是编织情节,设计画面,那是不能抵达文学和思想高度的,作者做到了读者对其要求的语言文字上的修养以及拥有的天赋,而且十分沉稳老练,看上去浑然天成。

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这就到了可以进一步深入讨论其笔法的时候了,而且会使人们自然而然地想到春秋笔法。春秋笔法,原指孔老先生在编写《春秋》时,对记述的历史人物暗含褒贬,行文中虽然不直接阐述对人物和事件的看法,但却通过细节描写、修辞手段和素材筛选委婉而微妙地表达作者的观点,后来称用笔曲折而意含褒贬的写作方法。这一方法为司马迁、左丘明和鲁迅先生所习用。如鲁迅先生在《为了忘却的纪念》中写到:“她体质是弱的,也并不美丽。”其实先生意在表明:意志是坚强的,心灵是美好的。又如在《纪念刘和珍君》中:“从背部入,斜穿心肺……中了四弹,其一是手枪,立扑。”在背后开枪,而且是手枪,暗示官员的参与和偷袭一个女生的阴暗心理和懦弱。作者金淘沙拣在文稿的题目上,就费尽心机,说是两只小鼠,但通篇你很难捕捉到到底是哪两只小鼠?是日本烟草公司投资研究的人源抗体转基因小鼠,还是日本麒麟啤酒公司石田功博士研究的小鼠抗体基因敲除但携带人14号和2号染色体片断的KM终极小鼠。或者两只小鼠指代的是从事转基因小鼠研究的两家著名公司:Genpharm和Cell Genesys。但是作为读者的我们最终也并不想搞清楚两只小鼠的确切含义,而很是关注它们处身的江湖,或者说我们深陷其中的江湖,况且作者暗示,在两只小鼠之后,江湖中出现了第三只小鼠。这种类似春秋笔法的流露,在描述Cell Genesys公司的科学掌门人艾亚·亚克波维茨(Aya Jakobovitis)的人生轨迹时达到进一步深化,为整个抗体药研发的曲折,增添了多侧面的寓意,就像带着地球去流浪一样。整篇文稿至为精彩的一笔是关于世界上著名生物公司的并购。在人类的历史上,公司的出现当是步入现代文明的推手。这些围绕产品、技术、专利、管线、资金、风投的运作,不是游离在两只小鼠江湖之外的,恰恰相反,这正是江湖的深水区,人们往往对此会有恐惧感,若愿一游,多数时候取决你的勇气和水性。在这方面,作者如同财经记者,视角独到,寥寥数笔,大开眼界。这是习见的科普论稿中所不多见的。在百时美施贵宝(BMS)具有收购Medarex意向的那段描写,读者仿佛同作者一样身临其境。Medarex的CEO,Howard Pien拒绝BMS的提议时说:“这个价格无法让我们继续讨论并购事宜。”听上去说的是价格,可是价格背后是什么?应该是辛酸、是风雨、是智慧、是积淀、是坚守。而这时的报价约每股10美元,究竟多少价格合适,双方都在试探,也许任何价格都不配买断。几个月过去了,只小鼠江湖之外的,恰恰相反,这正是江湖的深水区,人们往往对此会有恐惧感,若愿一游,多数时候取决你的勇气和水性。在这方面,作者如同财经记者,视角独到,寥寥数笔,大开眼界。这是习见的科普论稿中所不多见的。在百时美施贵宝(BMS)具有收购Medarex意向的那段描写,读者仿佛同作者一样身临其境。Medarex的CEO,Howard Pien拒绝BMS的提议时说:“这个价格无法让我们继续讨论并购事宜。”听上去说的是价格,可是价格背后是什么?应该是辛酸、是风雨、是智慧、是积淀、是坚守。而这时的报价约每股10美元,究竟多少价格合适,双方都在试探,也许任何价格都不配买断。几个月过去了,双方最终以每股16美元的现金、24亿美元的总值完成了交易。10年前的2009年是世界上医药版块并购的大年,1月26日辉瑞宣布以近667亿美元收购惠氏制药;3月9日默沙东宣布以411亿美元收购先灵葆雅;3月26日,罗氏宣布以437亿美元收购它尚未拥有的44.1%的基因泰克股份。作者告诉我们在这些超级并购的喧嚣声中,当BMS 7月22日宣布以24亿美元收购Medarex时,人们并没有给予太多的关注,但在这四起并购中BMS对Medarex的收购无疑是回报率最大的,仅O药在2017年的销售额就达49亿美元。作者没有更多地对并购给岀评论,有时没有评论就是评论,所谓用笔曲折。当下全球的医药市场,有巨额资金的投入不一定有相应的回报,没有巨额资金的投入那是一定无所回报的,国人在这条道上还有很长的路要走。人类社会中,如纽斯·朗博和艾亚·亚克波维茨那些极少数以执着、好奇、兴趣和梦想为显著特征的探索者,在几乎没有任何征兆,也不知远方的境况中,用近于一生的努力,幸运地发现了基于人类免疫检查点疗法的抗癌新疗法。在他们面前任何金钱回报都是廉价的,这其中只有极少数科学家幸运地获得了诺贝尔奖,大多数默默无闻。《两只小鼠的江湖》惹人点赞的高明之处在于,获奖的身现其中,没有获奖的众生也如此伟大,你不得不敬佩其精神、毅力,梦想。并且作者明确告诉我们:这是他们的故事,也是我们的故事。

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《两只小鼠的江湖》我反复阅读多遍,最终我很想知道作者金淘沙拣到底是谁?您在哪里?我要告诉您的是:大约在200年前,英国著名的桂冠诗人威廉·华兹华斯(William Wordsworth,1770-1850)这样概括诗人所应具备的能力:观察和描绘能力、想象和幻想能力、强烈的感受能力、沉思能力、判断能力。我感觉您完全具备这些能力。据说英国著名作家查尔斯·狄更斯(Charles John Huffam Dickens,1812-1870)曾给一位朋友留言,大意是我很忙,写了一封长信给你,没有空写短信。我们从中可以看出文章短的难写,不仅伤脑筋也耗时间,像鲁迅先生那些文字,也仅有先生自己能驾驭。《两只小鼠的江湖》如果真的写得短小,不知作者是否仍能写出江湖中难以辨识的水深和呈现在我们面前天水一色的壮阔。

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2009年秋笔者夏也在约翰·霍普金斯大学参观学习生物细胞技术


2019.3.19于乱步书房

作者简介

夏也 实名夏伦祝,教授、主任药师,安徽中医药大学药理学和药剂学硕士研究生导师,安徽中医药大学第一附属医院督导,从事人文药学、临床药学、药学教育、药事管理和新药创制学习研究40年。现任安徽省药学会副理事长、中国药学会循证药学专业委员会委员、安徽省药学会医院药学专业委员会主任委员等十多个国家级和省级学会委员。担任《中国药房》杂志副主编及九本药学学术杂志编委。承担国家科技部重大新药创制项目“注射用新藤黄酸的临床研究”(一类新药)等三项重大新药创制项目的临床前研究。参与国家自然科学基金等国家级和省部级12项科研课题研究。发表学术论文百余篇。主编《超临界萃取与药学研究》《循证中药学》《人文药学随笔》等学术著作和高校教材五部,参编10余部。孤芳哲学文学药学边缘研究,自赏京戏书法篆刻内心荒凉。期许学界:药学唇齿,人文襟抱。

 

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