抗击耐碳氢酶烯肠杆科细菌(CRE)一线新选择——头孢他啶/阿维巴坦（CAZ/AVI）

CHINET监测网数据显示，2005～2018年间，大肠埃希菌碳青霉烯耐药率变化不大，为1％～2％，而肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药率则逐年升高，到2018年已接近30%；从全国细菌耐药监测网（CARSS）数据来看，2013～2018年间，大肠埃希菌碳青霉烯耐药率为1.5%左右，而肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药率由2013年的4.9%升至2018年的10.1%^[1]。从药敏试验来看，对付肺炎克雷伯菌几乎无药可用，现仅替加环素和多粘菌素等少量药物可能有效。所以，临床治疗亟需针对CRE等菌的新型抗生素。

头孢他啶/阿维巴坦（Ceftazidime Avibactam, CAZ/AVI）2015年在美国被授予合格的新型抗生素资格（QIDP）并获得批准，2016年在欧盟获得批准，目前已在全球40多个国家和地区上市。2019年5月21日获得国家药品监督管理局（CFDA）批准，用于治疗年龄≥18岁，由肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌的复杂性腹腔内感染(cIAI)、 医院获得性肺炎(HAP) / 呼吸机相关性肺炎(VAP)。 针对治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。尤其可以用于治疗方案选择有限的耐碳氢酶烯肠杆科细菌（CRE）引起的感染，是治疗CRE感染新的希望^[2]。

阿维巴坦与头孢他啶的药动学和药效学特点相似。药动学方面，两者各自单独给药与复合制剂给药结果也相似，代谢过程无相互影响。在肾功能正常的健康成年男性受试者中，单次或多次静脉（q8h）输注CAZ/AVI，两者药动学参数值相似，与二者单独给药结果也相似，且未观察到药物蓄积，半衰期（T1/2）约为2.7 h。1项不同剂量单剂给药(50~2000 mg) 的研究显示，阿维巴坦的药动学呈线性。100 mg剂量(静脉注射大于30 min)给药后， Cmax约为5.0 mg/L，Vd在稳态(Vss)时约为22. 5 L，95%通过肾脏清除，清除率与肌酚清除率相关。头孢他啶的Cmax和AUC同样呈剂量比例性。CAZ/AVI绝大部分从肾脏排泄。头孢他啶在尿液中以原形排泄，在24 h内，尿液中可回收约80%~90%的剂量，<1%通过胆道排泄。阿维巴坦从肾脏清除，48 h内85%-100%的药物以原形的形式从尿液中排出体外，<0.25%通过粪便排泄。未在人肝脏中观察到 AVI 的代谢，AVI 不是细胞色素P450（CYP）或各种其他膜转运蛋白的底物，因此不会与CYP介导代谢的药物存在相互作用^[3]。

药效学方面，CAZ/AVI对特定病原菌的抗菌活性的PK-PD参数f%T>MIC（即给药间期游离药物浓度保持高于最低抑菌浓度的时间百分比）的相关性最高，使其可以达到并维持血浆组织最佳浓度，有效清除致病菌。头孢他啶为时间依赖性抗生素，非危重感染患者中，f%T>MIC为20%时对敏感菌有抑菌效应，f%T>MIC为40%时可对敏感菌表现出最大杀菌效应。阿维巴坦的PK/PD参数与头孢他啶类似，f%T>CT（游离药物浓度保持高于阈浓度的时间占该药间隔期的百分比）^[4]。

CAZ/AVI轻度肾功能损伤患者无需调整剂量，肌酐清除率≥51 ml/min 患者应给予2.5g(2 g/0.5 g) q8h。肾功能中度以上损伤患者根据下表调整剂量。

表1 CAZ/AVI在肾功能中度以上损伤患者中需调整剂量

一项纳入345例头孢他啶耐药革兰阴性菌患者的REPRISE研究显示，CAZ/AVI临床反应率高达80% ，微生物学反应率高达82%，较以碳氢霉烯类抗生素为基础的治疗方案更高。基于临床III期试验结果表明，CAZ/AVI治疗包括院内获得感染、呼吸机相关肺炎、复杂腹腔感染、尿路感染等不同部位感染，抗菌达标概率(PTA)都能达到98%以上^[5]。

CAZ/AVI对耐碳氢酶烯肠杆科细菌（CRE）的抗菌活性强，2012-2014年，INFORM研究全球数据显示，CRE总体敏感率达83.5%~98.7%。2014~2016年，中国抗生素监测研究显示，CRE敏感率为68.7%~78.1%。依据EUCAST折点标准进行敏感性测试，产KPC肠杆菌对CAZ/AVI敏感性高达97.5%。