新型G蛋白偶联受体119激动药DS-8500a治疗2型糖尿病的研究进展

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据表明，2019年全球糖尿病的患病人数达4.63亿，平均每11个成人中就有1名糖尿病患者，用于治疗糖尿病的医疗卫生支出占全球总支出高达10%^[1]。全球范围内2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人数占到糖尿病患者的90%，它通过降低体内胰岛素敏感性或提高胰岛素抗性，使胰岛素作用被削弱，令血液中血糖过高。长期的高血糖会导致眼、神经、肾脏和心脏的不可逆转的损害^[2]。此外，高血糖也会因高渗透压引起相关的并发症^[3]。因此，控制T2DM患者的血糖水平对防止病情的恶化与并发症的产生具有积极意义。基于传统靶点开发的双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类药物用于T2DM的治疗时往往有水肿、肥胖、肝毒性和心力衰竭等不良反应，因此寻找新型T2DM治疗靶点以及对应药物的开发迫在眉睫。在众多靶点之中，G蛋白偶联受体119（G-protein coupled receptor 119, GPR119）作为治疗靶点大放异彩，为寻找具有更好药理特性的新型强效抗糖尿病药物提供了可能性^[4]。

图片10.png

GPR119是视紫红质型G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，为X-连接的A型GPCR，有7个跨膜区，在胞浆内与3个亚单位(α、β、γ)所组成的G蛋白偶联^[5]。在啮齿类动物以及人体内，GPR119主要分布在胰岛B细胞和胃肠道内分泌细胞表面。当GPR119被激动后，与其偶联的G蛋白的α亚基与β、γ亚基解离，通过介导胞内相关的信号通路，导致细胞内cAMP水平升高和PKA活化，引起一系列级联反应，从而促进胰岛素的释放^[6]。GPR119的促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖性。此外，GPR119还可以促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）的释放^[7]，通过促进GLP-1和胰岛素释放的双重机制达到降低血糖的效果，这使得GPR119激动药代表了一种全新的糖尿病治疗方法。

图片11.png

研究发现，全反式的维甲酸、油酰乙醇、溶血卵磷脂等均为GPR119内源性配体^[8]。虽然这些GPR119配体有治疗糖尿病的潜在能力，但是它的活性远远达不到要求，于是陆续出现了外源性合成GPR119激动药。目前已有一些关于GPR119激动药研究进展的综述，本文将着重介绍新型GPR119激动药DS-8500a的最新临床研究进展。

图片12.png

DS-8500a是日本第一三共株式会社合成的口服GPR119选择性激动药，其化学结构是4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基} -1,2,4-恶二唑-3-基)-2-氟-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]苯甲酰胺。在Matsumoto K ^[9]等的研究中， DS-8500a提高了Zucker肥胖大鼠的血浆GLP-1浓度，提高了空腹Sprague-Dawley(SD)大鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在Zucker肥胖大鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，单剂量DS-8500a表现出剂量依赖性的降糖作用。而在重复给药研究中，DS-8500a在新生链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠中第1天和治疗2周后的OGTT中均有统计学意义的降糖作用，且每次试验中DS-8500a的有效水平均高于GSK1292263或MBX-2982（两种已进入临床试验的GPR119激动药）。

目前，DS-8500a已经进入临床试验，近年部分有关DS-8500a的I期与II期临床试验的先关情况分别见表1、表2。

图片13_1.jpg

图片14_1.jpg

可见，DS-8500a可以显著改善血糖，与DPP-4抑制剂如西格列汀一起使用也展现了较好的疗效。不过，有些研究指出，GPR119活化可能影响骨骼肌和心肌的代谢健康[10]，如诱发炎症等，因而GPR119 激动药的成药安全性有待进一步研究来证实。若此药得以顺利地通过临床试验并成功上市，必然会为一些顽固性高血糖的糖尿病患者带来福音，愿未来研究者可以继续加大投入，早日推进该药物的研发。

图片15.png

参考文献

[1] Williams R, Karuranga S, Malanda B, et al. Global and regional estimates and projections of diabetes-related health expenditure: results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020: 108072.

[2] Rajesh P, Manish K, Deepmala V, et al. Antidiabetic effect of Morinda citrofolia and Coccinia indica in alloxan induced diabetic rats[J]. Advances in Bio Research, 2010, 1(1): 75-77.

[3] Brocker C, Thompson D C, Vasiliou V. The role of hyperosmotic stress in inflammation and disease[J]. Biomolecular concepts, 2012, 3(4): 345-364.

[4] Nasteska D, Hodson D J. GPR119 Agonism Revisited: A Novel Target for Increasing β-Cell Mass?[J]. Endocrinology, 2020, 161(2): bqz018.

[5] Overton H A, Fyfe M C T, Reynet C. GPR119, a novel G protein‐coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity[J]. British journal of pharmacology, 2008, 153(S1): S76-S81.

[6] Little T J, Isaacs N J, Young R L, et al. Characterization of duodenal expression and localization of fatty acid-sensing receptors in humans: relationships with body mass index[J]. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2014, 307(10): G958-G967.

[7] Soga T, Ohishi T, Matsui T, et al. Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2005, 326(4): 744-751.

[8] Dhayal S, Morgan N G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes[J]. Drug News Perspect, 2010, 23(7): 418-424.

[9] Matsumoto K, Yoshitomi T, Ishimoto Y, et al. DS-8500a, an orally available G protein-coupled receptor 119 agonist, upregulates glucagon-like peptide-1 and enhances glucose-dependent insulin secretion and improves glucose homeostasis in type 2 diabetic rats[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2018, 367(3): 509-517.

[10] Cornall L M, Mathai M L, Hryciw D H, et al. Is GPR119 agonism an appropriate treatment modality for the safe amelioration of metabolic diseases?[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2013, 22(4): 487-498.

作者简介

赖勇杰山东大学药学院临床药学系在读本科生，目前为健康与医学科普理论研究课题组成员，已完成两个课题，课题主要方向为药学服务与精准传播。曾在《大学化学》期刊发表科普论文两篇。

刘思彤北京大学药学院硕士研究生，中国医药卫生协会全民健康素养促进分会青委会委员，研究方向是临床药学、合理用药、药学科普等。致力于提升公众用药素养的工作与研究，新冠肺炎疫情期间积极参与相关调研，发表疫情相关论文2篇。E-mail:lst19970119@163.com

吴一波北京大学药学院硕士研究生，陕西省健康文化研究中心（陕西省哲学社会科学重点研究基地）研究员（破格），中国科学技术协会科学辟谣平台专家，中国科普作家协会医学专委会青年学组组长、科普教育专委会学术秘书，中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会青委会常务副主任委员，中国医师协会健康传播工作委常委、中国科技新闻学会健康传播专业委员会委员，Life Res等近十个学术期刊（青年）编委，Health Comm等学术期刊审稿专家，主持或参与等30余项国家级/省部级课题（含一项国家社科基金重大项目18ZDA088），以第一或通讯作者发表中英文学术论文30余篇，起草/执笔专家共识2部。