2017年全球糖尿病患者数量已达4.25亿，预计到2045年将进一步增加至6.29亿，这意味着，2017年每11个成人中有1个糖尿病患者，2045年则增加到每10个成人中有1个糖尿病患者。更加不容乐观的是，约二分之一的成年糖尿病患者未被诊断。
基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间。上世纪60年代，麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人发现，相较于静脉注射葡萄糖，口服葡萄糖促进胰岛素分泌的作用更加明显，提示人体内可能存在内源性物质促进胰岛素分泌。后来人们发现，小肠内分泌细胞产生的一种激素可调节胰岛对进餐的反应，该激素在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血，促进胰岛素分泌，调节血糖，因而被命名为肠促胰素（Incretin）。人体的肠促胰素主要有两种，分别是：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、促胰岛素多肽（GIP）。GIP不能抑制胰高糖素的分泌，半衰期短，临床应用价值受限。GLP-1能延迟胃排空、增加饱食感，从而减轻体重；又以葡萄糖浓度依赖的方式抑制胰高血糖素的分泌，所以GLP-1具有广泛的生物学活性，但是半衰期短只有1.5–2.1分钟，很快被DPP-4水解失活。胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）应运而生，同时它还是个很“聪明”的降糖药，当血浆葡萄糖> 4 mmol/l，才能激活限速酶，所以单用它不会导致低血糖的发生。
第一代GLP-1RA药物于2005年获得FDA批准，但是仅限于特定人群：如血糖控制尚可、餐后血糖高、体型肥胖的糖尿病患者。到了2009年，变成了2线治疗方案，患者依然不多。2018年GLP-1RA就一跃成为二联治疗，对于一些病人优于胰岛素考虑。2019年是对GLP-1类药物疗效肯定的一年，众多国外指南推荐GLP-1RA作为注射药物的首选，地位优于胰岛素。
新型降糖药物的出现也是层出不穷，但是不论是传统药物还是新型药物，都有不足之处。比如兼顾疗效的同时低血糖发生风险就会升高；比如低血糖发生风险较低，但是服药频率又太高，所以，我们能看到的是目前临床常用的降糖方式都有着一定的缺点，没有一个药物能够既兼顾安全，且强效、简便地使患者血糖达标。今天给大家介绍一种新药，它没有增加体重、导致低血糖的风险，而且降糖效果值得称赞，使用简便，每周1次。它就是度拉糖肽，商品名字是“度易达”。
从2014年在美国上市，到2019年5月登陆中国，有近4万名中国糖尿病患者受益于度易达。5年来大量的临床实践告诉我们它的高效、简便和安全。度拉糖肽设计理念：以患者需求为中心，超长的药物持续作用时间，允许每周1次治疗，液体制剂，可立即注射，使用小号针头注射，免疫原性较低。
度拉糖肽分子是经生物分子工程改造技术（DNA重组）通过哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)培养所得。度易达®分子结构由3部分组成：GLP-1类似物，连接肽，修饰IgG4Fc段。度易达可以做到半衰期4.7天，1周使用1次，也和它的分子结构密切相关。大家知道，天然的GLP-1可被DPP-4酶降解，半衰期约为2-3分钟。对天然的GLP-1进行相关改造，使其能够抗DPP-4酶降解，延长其肠促胰素活性。去除天然GLP-1第8位上的丙氨酸，用甘氨酸代替，这种修饰减缓了DPP-4酶的结合和降解过程，有助于防止分子失活。在制药过程中，可减少药物使用频率的技术，基本上分为两类，一种是基于化学制剂的类别，即本质上患者服用的是一种短效药物，然后通过某种缓释方法使其变得更加长效。另一种技术就是使用另一种更大的蛋白质让这种本身较短效的药物变得更大，然后达到期望的作用时间。
度易达选择通过增加其大小来重新设计分子：将两种GLP-1类似物与IgG4抗体的FC段融合起来。这样的话这个分子就变得特别大了，大概是59.67 KD，人血浆白蛋白是67 KD，正常情况下尿里是不会出现血浆白蛋白。构建这种融合分子增加了分子的大小，降低肾脏清除率延长作用时间。正是这些特点从而使度易达达到每周1次的给药目标。当使用重组技术对GLP-1激动药进行改造时，需要确保该分子的GLP-1激动药部分仍然可融，所以在GLP-1上增加了一个突变结构，就是用丙氨酸替代第22位上的甘氨酸，使其可溶性良好，最终融合蛋白度拉糖肽极易溶解，增强了溶解性后就不需要混悬了，并且确保了度拉糖肽是一种可通过小号针头给药的即用型制剂。一般的生物产品，特别是与IgG分子连接时，对患者而言是有免疫源性的，因此对度拉糖肽分子进行了修饰，为了将其固有的免疫活性最小化选择了IgG4，是因为相对于其他IgG亚型（1,2,3）来说，IgG4的效应功能降低，其天然的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）很弱，补体依赖的细胞毒性（CDC）也几乎没有。而且在选择的IgG4的位置插入突变的结构以减少和FC受体的相互作用，并降低形成抗体的可能。并在GLP-1的36位用甘氨酸替代精氨酸残基，消除T细胞抗原活性，同时不会影响分子的体外活性。度易达90%氨基酸与人GLP-1同源，但是抗体产生的比例极低，约为1.6%，远远低于市面上其他同类GLP-1类似物。
注射度易达以后，48小时左右即可达到最大血药浓度，同时半衰期为4.7天，可以维持一整周较高的血药浓度。无论是腹部、手臂、和大腿哪种途径给药，血药浓度均可快速达峰。另一方面，如果错过度易达每周1次的注射时机也不用担心，只要还在常规注射时机的四天内，都可以直接补充注射，并不影响下一次的注射时间。举个例子，病人常规是周日给药，如果那天他忘记了，那么周一、周二、周三随时补打都可以，但是到了周四、周五、周六就不用补打了，按照下一周期星期天继续使用就可以了，做到了真正的方便。
从度拉糖肽2014年在美国上市，做了四类的临床试验，Award试验是全球范围内开展的，入组的亚洲人群不多，Award试验一共有10个试验，和市面上大多数的其他降糖药做比较，包括联合使用胰岛素、SGLT-2、二甲双胍、磺脲类，包括和艾塞那肽、甘精胰岛素、二甲双胍、长效胰岛素、短效胰岛素，DPP-4酶抑制剂做头对头研究。其次是Award-CHN实验，一共有两个，是以中国人群为主的，CHN-1是与格列美脲对比，CHN-2是在联合二甲双胍和（或）磺脲类药物的基础上和甘精胰岛素做对比。第三个就是真实世界队列研究，和利拉鲁肽、艾塞那肽等药物进行真实世界的研究对比。还有关于度易达治疗糖尿病患者的心血管事件研究（rewind研究），入组9901名患者，中位随访时间5.4年，2020年2月通过美国FDA获批适用症：用于降低有心血管疾病或具有多重心血管风险因子的成人2型糖尿病患者的主要心血管事件风险。这是唯一一个可以用于2型糖尿病患者一级预防和二级预防以降低主要心血管事件风险的降糖药物。今年6月REWIND数据已经更新进中国说明书，已获得中国国家药品监督管理局的疗效肯定。
GLP-1受体激动药也具有非常好的安全性， 和其他GLP-1类药物的不良反应一样，度易达最常见的不良反应就是胃肠道反应，包括恶心、呕吐等。不过此类症状大多程度较轻，主要集中于给药后的前2周内，之后就会迅速减少，并不会对患者的用药行为和治疗效果产生实质性的影响。此外，度易达也具有良好的肝肾安全性，轻中重度的肝功能和肾功能不全患者均无需剂量调整，使用十分便利。
度易达不仅强效安全，其最大的优势在于极为便利的给药方式。度易达的注射装置是一个非常大的亮点，每周仅需要注射1次，就可以维持一整周安全有效的血糖控制，相比其他的GLP-1受体激动药，可谓直接解决了该类别最大的短板。同时度易达的注射装置也有许多特殊的贴心设计。例如，注射针头是隐形的，患者不会因为看到针头产生恐惧而影响使用，也无需调节剂量或安装，直接放置在皮肤表面，按下按钮即可自动完成注射。三角形的基座保证了注射的稳定性。注射液无需混悬、均一稳定，使得用药表现更加平稳。度易达操作简单，一拔一转一按，注射时间5-10秒，99%的病人认为该药操作简单，得到患者的一致认可。
操作的简便易用不仅仅反映在理论和用法上，大量真实世界的研究结果也显示，度易达能够确确实实地提高患者的依从性，显著优于其他类别GLP-1类药物。在选择注射治疗时应考虑降低HbA1c及减重疗效，注射次数和患者偏好等因素，而这些恰恰正是度易达的优点。这对于真实的临床应用是具有极高参考价值的，意味着药物能够尽可能地发挥其真实的疗效。
虞曼青 硕士研究生，医师，从事临床医学多年，基础知识扎实，临床经验丰富，对医学药学相关领域兴趣浓厚。
