美沙拉嗪致嗜酸性粒细胞肺炎病例1例的分析

提高对嗜酸性粒细胞肺炎的认识,减少误诊误治。以1例服用美沙拉嗪后引起嗜酸性粒细胞肺炎的病例进行分析，通过查阅相关文献，对其病因、临床表现、诊断和治疗等方面进行分析。通过停用美沙拉嗪，且经常规治疗后，患者逐渐好转出院。关于此类病案的报道并不是很多，在临床治疗过程中需要更多的关注和鉴别诊断。我们临床药师要做好用药教育，减少此类药源性疾病的发生。

患者：女性，56岁，体质量46kg。因“发热、咳嗽咳痰1周余”入院治疗。平素体健，无肺部基础疾病，无胸痛、咯血、盗汗等病史。2月前，患者因黏液血便自行诊断为溃疡性结肠炎，自行服用美沙拉嗪缓释颗粒（500 mg，po， tid）后症状消失。20 d后出现发热，体温在38.2~39.4℃之间，服用左氧氟沙星、莫西沙星、头孢他啶、罗红霉素等多种药物治疗无效，7月10日又再次服用美沙拉嗪，7月15日以发热待查入院。查体：体温38.5℃，脉搏75次/min，呼吸24次/min，腹部平坦柔软，无压痛，无双下肢水肿。实验室检查血常规：白细胞计数 25.54×109/L，中性粒细胞百分比85%，嗜酸性粒细胞百分比21.5%，嗜酸粒细胞绝对值5.57×109/L。痰培养为正常菌群，未找到抗酸杆菌、真菌。结核感染T细胞检测、结核菌素(PPD)试验阴性，G试验、GM试验均无异常，肿瘤标记物、生化均无特殊异常。胸部CT显示：双肺上叶少量高密度阴影。经过抗生素治疗后，无好转，仍发热。为进一步明确诊断，行支气管镜检查：在左肺及右肺各叶、段支气管黏膜光滑，无充血，在右肺中叶外段灌洗85 ml，回收31 ml，在双肺上叶、中叶、下叶取7处活检。肺泡灌洗液显示嗜酸性粒细胞明显升高，活检中均有嗜酸粒细胞增多。入院后初始治疗：给予头孢呋辛抗感染未见好转，支气管镜回报后停用。根据检查除外淋巴瘤、结核等因素，考虑为嗜酸性粒细胞肺炎。通过患者病史及目前情况，考虑为美沙拉嗪引起嗜酸性粒细胞肺炎，随后停用美沙拉嗪，给予甲强龙40 mg,qd，患者发热逐渐消退，2周后复查肺功能及影像学明显减轻，逐渐停用甲强龙。3周后，患者无发热，无咳嗽咳痰，复查血象正常，白细胞计数7.28×109/L，嗜酸性粒细胞百分比11%，好转顺利出院。出院2月后回访，无复发，状态良好。

嗜酸粒细胞性肺炎（Eosinophilic lung disease,ELD）是指以气道和肺实质嗜酸粒细胞增多为特征的一组异质性临床疾病，伴有或不伴有外周血嗜酸粒细胞增多。ELD并非一个独立的疾病，通常认为当患者出现下列任何情况之一均可诊断为ELD：

(1)肺部阴影伴外周血嗜酸粒细胞增多；

(2)外科肺活检(SLB)或经支气管镜肺活检证实组织中嗜酸粒细胞增多；

(3)支气管肺泡灌洗液(BALF)嗜酸粒细胞增多^[1]。

根据该患者入院后检查，外周嗜酸粒细胞为5.57×109/L（>5.0×109/L）考虑为重度增多，伴有肺部阴影，同时支气管肺泡灌洗液报告嗜酸粒细胞明显增高。同时排除细菌、真菌、结核等感染可能，考虑患者嗜酸性粒细胞肺炎的可能性最大。

对于美沙拉嗪引起的嗜酸性粒细胞肺炎比较罕见，我们需要充分的考察患者情况，得以作出慎重诊断。在本案例中，患者是在服用美沙拉嗪后出现的发热、咳嗽症状，患者之前并未有此症状，也无肺疾病病史。入院初期经过检查检验，排除了细菌、真菌、结核等感染的可能，为进一步诊断进行支气管镜检查，根据肺泡灌洗液和肺组织的结果，考虑为ELD。也可鉴别诊断排除溃疡性结肠炎引起肺部症状的可能。同时通过抗生素的治疗肺部症状、X胸片、CT胸片等无改善。但是停用美沙拉嗪后，并且不给予抗生素、解热镇痛药等治疗，患者症状及检查得到了明显改善，推断患者的嗜酸性粒细胞肺炎是由该药物引起。

通过查阅文献，2014年Miyo教授^[2]报道了3例美沙拉秦引起的肺部不良反应的报道，3例均为女性患者，出现的症状都是干咳、发热、胸闷。均为CT显示肺部上叶出现高密度阴影。2015年Ana^[3]报道1例无吸烟史的39岁女性，服用美沙拉嗪2个月，出现咳嗽、发热，进展性的呼吸困难，体温38.5℃，停用美沙拉嗪，使用甲强龙治疗，4周后胸片显示肺部情况明显好转，出院1年后患者无复发无症状。1999年，Ken教授^[4]报道的1例35岁日本女性服用美沙拉嗪导致嗜酸性粒细胞肺炎的案例。同时文中提到的10例美沙拉嗪引起的肺部不良反应症状与溃疡性结肠炎引起的肺部症状相似，尽管很难辨别，需要鉴别诊断。但是根据患者是否服药和服药时间，服药前后的肺部症状和胸部CT判断，也可以根据停药后的情况做出辨别，已明确诊断。虽然诊断需要排除各种因素，但是如果诊断准确，美沙拉嗪所致肺炎并不是一种危及生命的疾病。

有文献^[3]报道，服用美沙拉嗪的剂量从750 mg到4.8 g/d不等，均有出现肺部症状的案例。出现肺部症状的时间是服药后2 d到1年的病例均有，大部分患者的症状是胸闷、干咳、发热，有50%的患者出现了外周嗜酸性粒细胞增多症。肺部X线检查显示肺部浸润或肺间质情况。有33.33%的患者肺泡灌洗液显示有嗜酸性粒细胞增多。其中一半的患者接受了激素治疗，预后良好。该病例中，患者使用甲强龙后，逐渐好转，2月后回访，预后良好。

美沙拉嗪(5-ASA)是广泛应用于溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病(IBD)的治疗药物，美沙拉嗪导致嗜酸性粒细胞肺炎的机制尚不清楚。有报道^[2]称，该不良反应可能与美沙拉嗪的结构有关（5-氨基-2-羟基-苯甲酸）。也有报道^[3]称可能的机制有：

(1)对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性反应；

(2)免疫介导的损伤。美沙拉秦可对两种重要的炎症介质——趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制，高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移、脱粒、吞噬及氧自由基的合成，可能在控制炎性介质过程影响嗜酸性粒细胞。

所以，目前没有明确的影响机制，需要进一步研究。

有报道^[4]称在一项1 700例关于美沙拉嗪不良反应的报道中，不良反应发生率为3%~20%，其中没有关于嗜酸性粒细胞肺炎的报道，也许是发生率比较低，也有可能是未关注。同时，提出美沙拉嗪栓剂的不良反应发生率要低于其他剂型，但并不是绝对的。Jung教授^[5]报道了1例美沙拉嗪栓剂引起的肺部不良反应。

2015年王正艳教授^[6]报道了1例慢性嗜酸性粒细胞肺炎患者长期被误诊为慢性阻塞性肺疾病的案例，嗜酸性粒细胞肺炎临床报道少，易误诊为COPD合并肺部感染、哮喘等呼吸系统常见病，应注意鉴别。所以在诊断不清情况下，在排除其他条件情况下应该做肺活检，通过检查明确诊断。

实际上，嗜酸性粒细胞肺炎在临床上并非少见，但是临床表现却缺乏特异性，所以需要根据美沙拉秦药物的提示与呼吸症状的改善以及其它病因的低概率之间的相关性，进行鉴别诊断。对于本案例患者必须首先排除其他嗜酸性粒细胞肺炎的可能，并认真评价各器官系统的功能，才能作出确定诊断。目前针对美沙拉嗪引起嗜酸性粒细胞肺炎的致病机制、临床表现、诊断及治疗还有待进一步统一认识，需要加强对本病的基础知识和疾病特征的了解有助于患者尽早明确诊断，减少误诊和误治。

美沙拉嗪引起嗜酸粒细胞性肺炎的报道虽然不多，但是这样的案例并不少，可能是漏诊误诊导致。在临床治疗过程中，我们要及时关注患者和鉴别诊断。在本案例中，患者在家中自行诊断溃疡性结肠炎，并自行服用美沙拉嗪，之后引起药源性肺疾病。我们临床药师给予患者用药教育，告诫患者出现身体不适应及时就医，明确诊断积极治疗，加强合理用药，较少药源性疾病或者药物不良反应的发生。

[1] 张德平.嗜酸粒细胞性肺病：亟待澄清认识[J]中华结核和呼吸杂志,2011:7.34(7):537-539.

[2] Miyo In，MD,Nobuyuki H,et al.Three cases of mesalazine-induced pneumonitis with eosinophilia[J]Respiratory Investigation2014:52:209-212.

[3] Ana I.F, Lius E,Xavier AG,et al. Mesalazine-induced eosinophilic pneumonia in a patient with ulcerative colitis disease: a case report and literature review[J] international journal of colorectal disease,2015:7,19:1-3.

[4] Ken T,Keiichi S,Hiromi M, et al.Mesalazine-Induced Eosinophilic Pneumonia[J] Respiration 1999:66:69–72.

[5] Jung HK, June-Hyuk L, Eun-Suk K, st al. Acute eosinophilic pneumonia related to a mesalazine suppository[J]Asia Pacific allergy 2013:,3:136-139.

[6] 王正艳,杨中卫,石明,等.慢性嗜酸性粒细胞肺炎长期误诊为慢性阻塞性肺疾病[J]临床误诊误治,2015,1,28(1):64-66.