PDCA循环管理规范儿科重组人生长激素的合理应用

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1950年Raben[1]首次从人类尸体的垂体中分离出生长激素（Growth hormone, GH）。由于来源稀少，还可能携带朊病毒传播致命的克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD），其临床使用受到严重限制。直到1985年，利用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成了第一批重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH），经美国FDA批准用于治疗儿童生长激素缺乏症（Growth hormone deficiency, GHD）。随后还批准多种用于非GHD疾病的适应证，见表1[2]。

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随着生活水平提高和饮食变化，儿童生长发育问题日益突出，引起了儿科医师和家长的广发关注。临床上存在扩大rhGH适应证、过度治疗等问题，给rhGh治疗带了一定的隐患。合理用药与患者健康、生命安全密切相关。作为药事管理的核心，不合理用药会导致不良医疗后果[3]。应用PDCA循环在管理医院合理用药方面取得了较好的成效。PDCA循环由美国著名的质量管学家戴明体提出，它是全面质量管理循环的科学程序，包括Plan（计划）、Do（实施）、Check（检查）和Action（处理）四个阶段[4]。能够集中反映质量管理活动规律的全过程，作为一种高效、全面的质量管理科学程序被广泛认可[5]。研究表明PDCA循环工具可有效提高医院抗菌药物、重点监药品的合理使用[6-7]。因此，本文将结合我院rhGH不合理使用的问题，以PDCA管理模式进行3个阶段的质量监管，探索合理用药点评工作模式，促进儿科rhGH的合理使用。

资料来源

运用医院信息系统检索2018年10月1日－2018年10月31日我院使用rhGH的门诊处方共117张，进行专项点评作为干预前数据。抽取2018年11月1日－2019年1月31日处方共355张，作为第一轮PDCA循环管理干预后。抽取2019年2月1日－4月30日处方388张，作为第二轮PDCA循环管理干预后。抽取2019年5月1日－7月31日处方共396张，作为第三轮PDCA循环管理干预后。

PDCA循环干预计划（Plan, P）

干预前发现rhGH不合理门诊处方4张，不合格率为3.4%，主要问题为超适应证用药。分析原因，主要有以下方面：①医院层面，我院缺乏对超说明用药的有效监管。②医师方面，缺乏相关专业知识，对适应证把握不够严格。③药师方面，处方审核不够仔细，参与度不够积极。其中医院和医师方面是主要原因。④信息支持，HIS中缺乏对rhGH不合理使用进行系统提示。将不合理用药类型和类别统计并绘制成排列图，找到主要问题，绘制鱼骨图（见图1），分析问题原因并制定相应策略。

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图1 我院rhGH不合理使用分析鱼骨图

实施（Do, D）

（1）完善点评制度，加强培训

根据《处方管理实施细则》《医院处方点评管理规范(试行)》、注射用重组人生长激素说明书、《中枢性性早熟诊断与治疗共识2015》[8]《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》作为处方点评依据[9]，制定及完善生长激素点评相关制度，并对儿科医师进行相关培训。

（2）专项处方点评

成立专项点评小组，由临床药师组成，负责日常点评和反馈工作。每月对使用rhGH的门诊处方进行点评，发现不合理使用及时反馈给医师，针对回复进行再次评价。

（3）加强信息化建设

使用合理用药软件进行前置审核。设置rhGH极量，如给药频率＞1次/天，每日剂量＞0.2 IU/kg，系统将会弹出8级警示无法开具医嘱。

图片12.png 图2 合理用药系统规则设置

（4）检查（Check, C）

成立合理用药专家点评组，由医务科负责日常事务，成员由医务科、药学部、医院药事管理委员会相关人员组成，完成临床用药的监管、督查、考核、指导工作。每月召开合理用药专家讨论会，针对rhGH不合理处方进行讨论并通报，由医务科在医院内网进行相应公示。

（5）处理（Action, A）

将合理用药专项工作结果进行总结，分析原因并寻找解决方案，优化合理用药系统前置审方规则。将遗留或尚未解决的问题纳入下一个PDCA循环中进行持续改进。

统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

我院rhGh的使用主要集中在儿科内分泌门诊，多用于治疗GHD、矮小症、中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）等。不合理处方的类型主要有超适应证、适应症不适宜和用法用量不适宜。经过第一轮PDCA循环管理后，我院rhGH的处方合理性显著提高，不合理率由干预前的3.4%下降到0.8%，差异具有统计意义（P＜0.05）。但是第二轮和第三轮干预后处方不合理率有所上升，分别为2.3%和5.8%。主要原因是新增较多用法用量不适宜处方，均为超剂量使用rhGH（0.214±0.008 IU/kg/d），详见表2。

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干预前后rhGH超适应证使用情况

干预前我院rhGH超适应证类型主要是联合促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa）治疗CPP，不合理率占3.4%。经过多次点评反馈，儿科医师提出了超说明用药备案申请。经过我院专家小组讨论，考虑到目前缺乏证明其有效性和安全性的大规模随机临床试验，不推荐rhGH联合GnRHa作为中枢性早熟的常规治疗。经过第二轮PDCA干预不合理率下降至0.5 %，但是第三轮PDCA此类情况有所回升，主要是儿童非内分泌专科医师对此类问题认识不足，提示我们仍需加强理论培训。

干预前后rhGH适应证不适宜使用情况

干预前未发现有此类不合理使用情况。在第二轮PDCA干预中发现有0.5 %适应证不适宜，主要为诊断青春期疾患、青春发育期的检查、儿童快速生长期的检查使用rhGH。经过第三轮干预后不合理率下降至0.3 %。

干预前后rhGH超剂量使用情况

因合理用药系统无法读取患者实际体重，仅显示计算体重，导致干预前和第一轮PDCA干预时无法评判使用rhGH剂量的合理性。经过系统不断调试，4月19日后门诊电子处方可显示儿童实际体重，第二轮和第三轮干预中发现超剂量使用情况，分别为1.3%和4.5%，平均超剂量为0.214±0.008 IU/kg/d。为彻底杜绝超剂量使用rhGH，采用合理系统设置极量规则。

讨论

rhGH自上市以来已使用30余年，由美国国家生长协作研究（National Cooperative Growth Study, NCGS）和Kabi国际生长研究（Kabi International Growth Study, KIGS）等各种国际组织评估了25年来近20万名儿童长期使用的安全性和有效性[10,11]。GH治疗期间，多数不良反应与刺激生长有关（如股骨头滑脱和脊柱侧凸）、水钠潴留（良性颅内高压）或对糖代谢的影响（胰岛素敏感性降低）[12,13]。其发生率主要取决于接受GH治疗的适应证，特发性GHD或ISS中最低（78/年/10万人），颅咽管瘤或Prader-Willi综合征中最高（184/年/10万人）[13]。由于主要售后监测机构NCGS和KIGS已经关闭，更多研究关注GH的严重不良反应风险（如死亡、癌症和心血管疾病）。系统评价显示[14]，使用GH治疗后总体全因标准化死亡率（standardized mortality ratios, SMRs）有所增加，但恶性肿瘤和心血管SMR并未显着增加。基于目前的研究数据，合理的剂量和适应症给予rhGH治疗是安全的[15]。因此严格掌握rhGH治疗的适应证以及相应的治疗方案，才能保证儿童治疗的有效性及安全性。针对我院rhGH门诊处方合理性进行PDCA循环干预，发现不合理问题主要有超适应证联合GnRHa治疗CPP、适应症不适宜和超剂量使用。

目前针对rhGH联合GnRH治疗患儿CPP的文献报道日益增多，但证据级别不高，多为小样本回顾性研究。一项最新的多中心、队列研究[16]评估了448名诊断为CCP和快速进展型早发育的中国女童（early and fast puberty, EFP）使用rhGH联合GnRHa的疗效。结果显示GnRHa+rhGH或GnRHa虽然均能改善患儿最终成年身高（final adult height, FAH），但是未治疗的对照组也达到了遗传靶身高（target height, THt）。介于昂贵的成本且缺乏大规模随机临床试验证明GnRH联合rhGH治疗CCP的有效性和安全性，不推荐作为CPP/EFP的常规治疗。对于预测身高较低和骨龄进展程度较高的CPP/EFP女童，联合治疗方案有一定获益，但建议临床医生综合考虑身高潜力和用药成本。我国指南[9]不建议常规联合治疗，对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。介于rhGH说明书没有治疗CPP的适应证，但相关指南和文献报道证实有一定疗效，建议儿科医师完善我院超说明用药备案，并严格把握适应证。

此外根据指南[8]和说明书，rhGH除了重度烧伤和成人替代治疗，用于儿童最大量不宜超过0.2 IU/kg/d。在第二和第三轮PDCA循环中均发现了超剂量使用情况，经专家讨论会后决定使用合理用药系统将rhGH前置审核规则设置极量，以杜绝超剂量使用。

通过我院PDCA循环管理，不仅提高rhGH的合理使用率，加强了前置审方系统规则建设，同时也规范了我院儿童超说明用药。充分调动了药师参与合理用药的积极性，为临床上探索更多的合理用药干预途径提供了参考。

参考文献

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作者简介

朱洁瑾浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，临床药学，主管药师，硕士。

陈玲浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，临床药学，主管药师，硕士。

毛勇浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，临床药学，药师，博士。

章颖浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，静脉配置中心，主管药师，学士。

朱学敏浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，静脉配置中心，主管药师，学士。

通信作者简介

李晴宇浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院药学部，临床药学，主任药师，学士。