索马鲁肽口服剂研究进展

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人胰高血糖素样肽-1受体激动药(GLP-1RA)是现有降糖药中唯一涉及减轻体重的一类药物^[1]，且具有依赖于人血糖浓度的高低进行血糖水平调节和保护与修复胰岛B细胞等优点，在近十几年受到了广泛关注^[2]。目前上市的GLP-1RA多为皮下注射剂，但这种给药方式是有创的，使用过程中患者需承受一定痛苦，可能会影响患者用药依从性。2019年9月20日，诺和诺德公司的索马鲁肽口服制剂正式批准上市，其极大地增加了患者使用的便利性，也提高了患者的依从性，索马鲁肽口服制剂的问世是GLP-1RA研制史上的一次极大创新^[3]。本文主要从给药形式的创新及相关实验的疗效依据方面，来综述索马鲁肽口服剂的研究进展。

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口服制剂

进入了GLP-1RA给药途径的新时代

作为首个获批上市的GLP-1RA口服剂，索马鲁肽口服剂极大地改善了目前获批上市的GLP-1RA皮下注射剂给药依从性差等缺点，可谓是开启了GLP-1RA给药途径的新时代。

GLP-1RA口服剂为多肽类药物，在口服递送中往往存在着可能被胃液的低pH值环境破坏、消化道内的酶降解、被粘性黏液层以及小肠上皮细胞紧密连接的机械屏障阻碍等吸收问题^[4]。故实现GLP-1 RA的口服递送主要需要解决以下两个问题:

(1)保护多肽免受降解；

(2)增强吸收且不改变生物活性。目前，人们已探索并采用了吸收促进剂、细胞穿透肽、黏膜粘附剂等附加剂或采用新型药物递送系统等方式用于提高GLP-1 RA口服生物利用度。索马鲁肽口服剂即采用向口服剂中添加吸收促进剂的方法来提高生物利用度^[5]。

具体方法为：索马鲁肽与N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠(SNAC）共同混合，产生弱的非共价药物——载体复合体，该复合体阻止了胃液对索马鲁肽的破坏，并促进药物通过胃膜跨细胞吸收，使索马鲁肽能够完好无损地到达体循环^[6]，以达到给药目的。

然而，吸收促进剂长期使用存在可能损伤生物膜并导致局部炎症的不良反应，而且现有的吸收促进剂作用缺乏特异性，促进药物吸收的同时可能也会促进包括毒素和病原体在内的所有肠道内容物的渗透，使得毒素和病原体可以轻易地进入人体血液循环，可能会导致继发感染^[7]。采用添加吸收促进剂的方法制备口服索马鲁肽虽说是GLP-1RA口服制剂的一大突破，但由于吸收促进剂潜在的不良反应及其在分子结构上可做的改变实为有限，还需要寻找更佳途径来完善索马鲁肽制剂的口服制剂。

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PIONEER计划

索马鲁肽口服制剂的3期临床疗效评估

索马鲁肽关于疗效和安全性的试验主要是PIONEER试验，口服索马鲁肽的10项PIONEER临床试验分别比较了口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白(HbA1c)、减轻体重方面和西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽相比的疗效和安全性，并评估了中度肾损伤和高危心血管患者口服索马鲁肽的安全性。现将PIONEER系列临床数据^[8-17]总结如下（见表1）。

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注：PIONEER9无在体重方面的数据统计，故未作分析

综上，在索马鲁肽疗效方面，PIONEER项目的一系列临床试验分别证实了索马鲁肽口服制剂在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势，而且试验还证明口服索马鲁肽与其他GLP-1药物相比有相似的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心^[8-11,14-17]；在心血管和慢性肾脏疾病安全性评估方面，PIONEER 6研究发现，口服索马鲁肽与安慰剂发生安全事件概率相似（危险比为0.79； 95%CI，0.57-1.11；P＜0.001非劣性），即在主要结果方面，口服索马鲁肽不逊于安慰剂组^[13],这一发现与其他已发表的GLP-1RA心血管预后试验的结果一致^[18-22]。PIONEER 5研究发现，在对中度肾功能不全患者的观察周期中，索马鲁肽的平均尿白蛋白肌酐比(UACR)降低，而安慰剂组增加，两组结果相比存在明显统计学差异。总体来讲，中度肾功能不全服用口服索马鲁肽是安全的^[12]。

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总结

索马鲁肽口服剂是GLP-1RA剂型上的一大突破，大大提高了2型糖尿病患者的服药依从性；在其疗效上，索马鲁肽治疗效果优于或等同于其他GLP-1RA或糖尿病口服制剂，具有较好的降低糖化血红蛋白和减轻体重的效果；其安全性较高，适用人群较广^[23]，有良好的发展前景，对2型糖尿病患者来说是一种有效、安全和实用的治疗选择。

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作者简介

傅润宸山东第一医科大学药学院在读本科生，药学专业，健康与医学科普理论研究课题组成员，课题研究主要方向为药学科普与精准传播。曾参加过《中国医学伦理学》杂志和健康报社将联合举办的“万众一心战疫情，人文关怀在践行” 颁奖暨学术论坛中“弘扬伟大的抗疫精神做新时代合格接班人倡议书”联合署名活动。

刘思彤北京大学药学院硕士研究生，中国医药卫生协会全民健康素养促进分会青委会委员，研究方向是临床药学、合理用药、药学科普等。致力于提升公众用药素养的工作与研究，新冠肺炎疫情期间积极参与相关调研，发表疫情相关论文2篇。E-mail:lst19970119@163.com

吴一波北京大学药学院硕士研究生，陕西省健康文化研究中心（陕西省哲学社会科学重点研究基地）研究员（破格），中国科学技术协会科学辟谣平台专家，中国科普作家协会医学专委会青年学组组长、科普教育专委会学术秘书，中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会青委会常务副主任委员，中国医师协会健康传播工作委常委、中国科技新闻学会健康传播专业委员会委员，Life Res等近十个学术期刊（青年）编委，Health Comm等学术期刊审稿专家，主持或参与等30余项国家级/省部级课题（含一项国家社科基金重大项目18ZDA088），以第一或通讯作者发表中英文学术论文30余篇，起草/执笔专家共识2部。